A Comparative Study of Levels of Serum Biomarkers in Patients with Different Stages of Asthma

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0031

Abstract

Abstract:

Background

Asthma is a complex heterogeneous disease, whose frequent acute attacks seriously affect the quality of life of patients, and cause a heavy economic burden. The recent development of serum biomarkers provides a new idea for accurate treatment of asthma and diagnosis and treatment of refractory asthma.

Objective

To analyze the difference of serum biomarkers between different stages of asthma patients and healthy people, and to explore the predictive potential of different serum biomarkers for acute asthma attack.

Methods

A cross-sectional design was used. Participants were recruited from the First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine during November 2018 to December 2020, including 293 asthma patients (155 in the acute attack stage, and 138 in non-acute attack stage) , and 39 healthy volunteers from physical examinee center of this hospital. ELISA was used to detect the contents of serum biomarkers〔interleukin 4 (IL-4) , interleukin 6 (IL-6) , interleukin 8 (IL-8) , interleukin17 (IL-17) , interferon-γ (IFN-γ) , transforming growth factor-β₂ (TGF-β₂) , tumor necrosis factor-α (TNF-α) , total immunoglobulin E (TIgE) , specific immunoglobulin E (SIgE) , eosinophil-selective chemokine (Eotaxin) , eosinophil cationic protein (ECP) , periostin, leukotriene D4 (LTD4) , high mobility group protein B1 (HMGB1) , chitinase 3-like protein 1 (YKL-40) 〕.

Results

Compared with healthy volunteers, both acute and non-acute attack asthma patients had higher levels of serum IL-4, IL-6, IL-8, IL-17, TGF-β₂, TNF-α, HMGB1, TIgE and SIgE, and lower level of serum IFN-γ (P<0.05) . The levels of serum Eotaxin and YKL-40 in acute attack asthma patients were higher than those in non-acute attack asthma patients and healthy volunteers (P<0.05) . The levels of Eotaxin and YKL-40 in non-acute attack asthma patients were higher than those in healthy volunteers (P<0.05) . In addition, the level of periostin in non-acute attack asthma patients was lower than that in healthy volunteers (P<0.05) .

Conclusion

Serum IL-4, IL-6, IL-8, IL-17, IFN-γ, TGF-β₂, TNF-α, SIgE, TIgE, HMGB1 may be related to asthma, but their expression levels may not be related to disease stage. Eotaxin and YKL-40 may be potential predictors of the acute attack of asthma.

Key words: Asthma, Different stages, Serum, Biomarker, Respiratory tract diseases

摘要：

背景

哮喘是一种复杂的异质性疾病，频繁急性发作严重影响患者生活质量，并造成沉重的经济负担。近年来，血清生物标志物的发展为实现哮喘精准化治疗和难治性哮喘的诊治提供了新思路。

目的

分析不同分期哮喘患者与健康人群血清生物标志物的分布差异，探究血清生物标志物识别急性发作的潜能。

方法

采用横断面研究，以2018年11月至2020年12月河南中医药大学第一附属医院收治的293例哮喘患者为研究对象，根据哮喘分期分为急性发作期组155例，非急性发作期组138例；同期在医院体检中心招募健康志愿者39例，纳入健康志愿者组。运用ELISA法分别检测三组的血清生物标志物〔白介素4（IL-4）、白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、白介素17（IL-17）、干扰素γ（IFN-γ）、转化生长因子β₂（TGF-β₂）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、总免疫球蛋白E（TIgE）、特异性免疫球蛋白E（SIgE）、嗜酸性粒细胞趋化因子（Eotaxin）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）、骨膜蛋白（Periostin）、白三烯D4（LTD4）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、几丁质酶3样蛋白1（YKL-40）〕水平并比较。

结果

急性发作期组、非急性发作期组血清IL-4、IL-6、IL-8、IL-17、TGF-β₂、TNF-α、HMGB1、TIgE、SIgE水平均高于健康志愿者组（P<0.05）；急性发作期组、非急性发作期组血清IFN-γ水平低于健康志愿者组（P<0.05）；急性发作期组血清Eotaxin、YKL-40水平高于非急性发作期组和健康志愿者组，非急性发作期组Eotaxin、YKL-40水平高于健康志愿者组（P<0.05）；非急性发作期组Periostin水平低于健康志愿者组（P<0.05）。

结论

血清IL-4、IL-6、IL-8、IL-17、IFN-γ、TGF-β₂、TNF-α、SIgE、TIgE、HMGB1与哮喘疾病可能相关，但其表达水平可能与疾病分期无关。Eotaxin、YKL-40可能具有识别哮喘急性发作的潜能。

关键词: 支气管哮喘, 不同分期, 血清, 生物学标记, 呼吸系统疾病

Jiang YANG,Xinmin TU,Huanhuan ZHAO, et al. A Comparative Study of Levels of Serum Biomarkers in Patients with Different Stages of Asthma[J]. Chinese General Practice, 2022, 25(14): 1700-1706. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0031.
杨江,屠新敏,赵欢欢等. 不同分期支气管哮喘患者血清生物标志物的比较研究[J]. 中国全科医学, 2022, 25(14): 1700-1706. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0031.

Figures/Tables 2

References 31

[1]	CLOUTIER M M，DIXON A E，KRISHNAN J A，et al. Managing asthma in adolescents and adults：2020 asthma guideline update from the national asthma education and prevention program[J]. JAMA，2020，324（22）：2301-2317. DOI：10.1001/jama.2020.21974.
[2]	中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南（2020年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志，2020，43（12）：1023-1048. DOI：10.3760/cma.j.cn112147-20200618-00721.
[3]	HUANG K W，YANG T，XU J Y，et al. Prevalence，risk factors，and management of asthma in China：a national cross-sectional study[J]. Lancet，2019，394（10196）：407-418. DOI：10.1016/S0140-6736(19)31147-X.
[4]	孙莉，陈清阁，倪振华，等. 哮喘生物标志物研究新进展[J]. 中国全科医学，2017，20（2）：228-231. DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2017.02.022.
[5]	崔玉宝，杨智勇，阿祥仁，等. 支气管哮喘外周血生物标志物研究的新进展 [J] . 中华检验医学杂志，2020，43（5）：540-546. DOI：10.3760/cma.j.cn114452-20200213-00066.
[6]	中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南（2016年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志，2016，39（9）：675-697. DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2016.09.007.
[7]	中华医学会呼吸病学分会哮喘学组，中国哮喘联盟. 支气管哮喘急性发作评估及处理中国专家共识[J]. 中华内科杂志，2018，57（1）：4-14. DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2018.01.002.
[8]	KIM H，ELLIS A K，FISCHER D，et al. Asthma biomarkers in the age of biologics[J]. Allergy Asthma Clin Immunol，2017，13：48. DOI：10.1186/s13223-017-0219-4.
[9]	ALONSO M N，WONG M T，ZHANG A L，et al. T（H）1，T（H）2，and T（H）17 cells instruct monocytes to differentiate into specialized dendritic cell subsets[J]. Blood，2011，118（12）：3311-3320. DOI：10.1182/blood-2011-03-341065.
[10]	MALDONADO R A，SORIANO M A，PERDOMO L C，et al. Control of T helper cell differentiation through cytokine receptor inclusion in the immunological synapse[J]. J Exp Med，2009，206（4）：877-892. DOI：10.1084/jem.20082900.
[11]	KIM Y，LEE S，KIM Y S，et al. Regulation of Th1/Th2 cells in asthma development：a mathematical model[J]. Math Biosci Eng，2013，10（4）：1095-1133. DOI：10.3934/mbe.2013.10.1095.
[12]	张趁英，吴兴萍，李春华，等. 哮喘患者外周血程序性细胞死亡因子-1的表达研究[J]. 中国呼吸与危重监护杂志，2018，17（4）：390-393.
[13]	ODA N，CANELOS P B，ESSAYAN D M，et al. Interleukin-17F induces pulmonary neutrophilia and amplifies antigen-induced allergic response[J]. Am J Respir Crit Care Med，2005，171（1）：12-18. DOI：10.1164/rccm.200406-778OC.
[14]	TANG X Q，SUN W P，XU H B，et al. The changes in the levels of IL-6，IL-17，and IL-21 in the acute stage of childhood asthma[J]. Clin Lab，2013，59（11/12）：1381-1387. DOI：10.7754/clin.lab.2013.121246.
[15]	LIU G H，ZHU R F，LI B Z. TNF-alpha and IL-8 of the patients with allergic asthma[J]. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2005，25（3）：274-275，309. DOI：10.1007/BF02828140.
[16]	LV H，LU B，QIAN X J，et al. Serum IL-17 & eotaxin levels in asthmatic patients with allergic rhinitis[J]. Pak J Med Sci，2016，32（3）：700-704. DOI：10.12669/pjms.323.9914.
[17]	SHAMJI M H，KAPPEN J H，AKDIS M，et al. Biomarkers for monitoring clinical efficacy of allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis and allergic asthma：an EAACI Position Paper[J]. Allergy，2017，72（8）：1156-1173. DOI：10.1111/all.13138.
[18]	LL B L，WANG Y L，YANG Q，et al. Effect of acupoint application therapy of summer treatment for winter diseases on nerve-endocrine-immune network system in patient with non-acute attack asthma[J]. Chin J Integr Tradit West Med，2017，37（1）：68-71.
[19]	XUE Y N，ZOU X D，WU J L. Correlation of serum IL-16，IL-18 levels and immunoglobulins in children with asthma[J]. Chin J Contemp Pediatr，2006，8（1）：6-8.
[20]	KIM H S，KIM J H，SEO Y M，et al. Eosinophil-derived neurotoxin as a biomarker for disease severity and relapse in recalcitrant atopic dermatitis[J]. Ann Allergy Asthma Immunol，2017，119（5）：441-445. DOI：10.1016/j.anai.2017.06.022.
[21]	周海霞. 支气管哮喘过敏原血清特异性IgE及总IgE、ECP的测定及分析[D]. 乌鲁木齐：新疆医科大学，2011.
[22]	JIANG X G，YANG X D，LV Z，et al. Elevated serum levels of TNF-α，IL-8，and ECP can be involved in the development and progression of bronchial asthma[J]. J Asthma，2018，55（2）：111-118. DOI：10.1080/02770903.2017.1318141.
[23]	LIU Z J，REN Y L，LIN J Y，et al. Detection of eotaxin and its clinical diagnosis value in patients with bronchial asthma [J] . Acta Acade Med Sin，2004，26（3）：298-301.
[24]	VEGA A，SANCHEZ-NIÑO M D，ORTIZ A，et al. The new marker YKL-40，a molecule related to inflammation，is associated with cardiovascular events in stable haemodialysis patients[J]. Clin Kidney J，2020，13（2）：172-178. DOI：10.1093/ckj/sfz056.
[25]	LAI T W，CHEN M，DENG Z C，et al. YKL-40 is correlated with FEV1 and the asthma control test（ACT） in asthmatic patients：influence of treatment[J]. BMC Pulm Med，2015，15：1. DOI：10.1186/1471-2466-15-1.
[26]	SPECJALSKI K，CHELMINSKA M，JASSEM E. YKL-40 protein correlates with the phenotype of asthma[J]. Lung，2015，193（2）：189-194. DOI：10.1007/s00408-015-9693-y.
[27]	MANTI S，LEONARDI S，PARISI G F，et al. High mobility group box 1：Biomarker of inhaled corticosteroid treatment response in children with moderate-severe asthma[J]. Allergy Asthma Proc，2017，38（3）：197-203. DOI：10.2500/aap.2017.38.4047.
[28]	柴景伟，丁宁，于秀芹，等. B7-H3及HMGB1在支气管哮喘急性期及缓解期的临床意义分析[J]. 西南国防医药，2019，29（2）：183-185.
[29]	薛磊，张慧芳，杨艳萍. 我国西部地区支气管哮喘儿童血清Periostin、TSLP检测的临床意义[J]. 临床肺科杂志，2021，26（3）：389-392，406. DOI：10.3969/j.issn.1009-6663.2021.03.015.
[30]	关伟杰，高怡，蒋才玉，等. 呼出气一氧化氮浓度测定与白三烯D4支气管激发试验对支气管哮喘的诊断和评估价值[J]. 中国呼吸与危重监护杂志，2012，11（4）：342-348.
[31]	马乐萍，张传新. 血清25（OH）D、总IgE和LTD4对儿童哮喘早期诊断的意义[J]. 中国妇幼健康研究，2019，30（5）：650-653. DOI：10.3969/j.issn.1673-5293.2019.05.029.

组别	例数	性别〔n（%）〕		年龄〔M（Q₂₅，Q₇₅），岁〕
组别	例数	男	女	年龄〔M（Q₂₅，Q₇₅），岁〕
急性发作期组	155	62（40.0）	93（60.0）	48.0（36.0，56.0）
非急性发作期组	138	52（37.7）	86（62.3）	46.0（34.0，59.0）
健康志愿者组	39	19（48.7）	20（51.3）	48.0（30.0，58.0）
χ²（H）值		1.543		0.843^a
P值		0.462		0.656

组别	例数	性别〔n（%）〕		年龄〔M（Q₂₅，Q₇₅），岁〕
组别	例数	男	女	年龄〔M（Q₂₅，Q₇₅），岁〕
急性发作期组	155	62（40.0）	93（60.0）	48.0（36.0，56.0）
非急性发作期组	138	52（37.7）	86（62.3）	46.0（34.0，59.0）
健康志愿者组	39	19（48.7）	20（51.3）	48.0（30.0，58.0）
χ²（H）值		1.543		0.843^a
P值		0.462		0.656

组别	例数	细胞因子（pg/ml）
组别	例数	IL-4	IL-6	IL-8	IL-17	IFN-γ	TGF-β₂	TNF-α
急性发作期组	155	15.41（12.33，24.94）^a	6.57（4.90，10.62）^a	9.14（7.65，10.57）^a	12.19（9.46，21.00）^a	8.05（4.55，13.95）^a	1 952.70（1 720.43，2 476.61）^a	73.20（46.20，327.28）^a
非急性发作期组	138	15.35（11.62，23.38）^a	6.38（4.90，10.62）^a	8.38（7.03，9.72）^a	11.60（9.30，19.52）^a	8.16（5.98，14.21）^a	1 892.21（1 665.35，2 412.73）^a	71.74（45.53，166.26）^a
健康志愿者组	39	5.75（5.11，7.54）	2.94（2.31，3.76）	2.26（1.53，3.03）	3.25（2.15，7.46）	25.26（16.26，41.58）	1 354.11（1 298.97，1 509.81）	29.03（22.37，48.00）
H值		68.827	49.632	103.821	69.078	54.705	66.968	33.975
P值		<0.001	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001
组别	免疫球蛋白（μg/L）		嗜酸粒细胞型炎症		血清炎性递质（μg/L）
组别	TIgE	SIgE	Eotaxin（ng/L）	ECP（μg/L）	Periostin	LTD4	HMGB1	YKL-40
急性发作期组	152.55（50.48，429.48）^a	98.68（28.37，137.95）^a	28.27（19.82，46.80）^ab	14.68（10.72，20.26）	2 035.64（1 789.30，2 267.86）	5.05（1.85，13.21）	13.51（8.09，21.03）^a	248.33（161.81，334.84）^ab
非急性发作期组	107.44（38.57，323.19）^a	92.51（27.30，135.24）^a	22.78（16.04，32.45）^a	13.60（10.71，21.19）	2 014.64（1 744.65，2 316.86）^a	5.63（1.59，14.21）	11.20（6.78，17.10）^a	191.61（133.99，294.98）^a
健康志愿者组	14.62（10.33，23.25）	12.94（4.94，19.12）	14.53（7.08，23.10）	11.64（9.23，17.83）	2 216.04（1 842.18，2 964.45）	3.53（2.69，5.44）	7.07（5.89，10.10）	132.02（88.53，178.99）
H值	79.905	53.784	26.823	4.253	6.596	2.468	24.052	36.617
P值	<0.001	<0.001	<0.001	0.119	0.037	0.291	<0.001	<0.001

组别	例数	细胞因子（pg/ml）
组别	例数	IL-4	IL-6	IL-8	IL-17	IFN-γ	TGF-β₂	TNF-α
急性发作期组	155	15.41（12.33，24.94）^a	6.57（4.90，10.62）^a	9.14（7.65，10.57）^a	12.19（9.46，21.00）^a	8.05（4.55，13.95）^a	1 952.70（1 720.43，2 476.61）^a	73.20（46.20，327.28）^a
非急性发作期组	138	15.35（11.62，23.38）^a	6.38（4.90，10.62）^a	8.38（7.03，9.72）^a	11.60（9.30，19.52）^a	8.16（5.98，14.21）^a	1 892.21（1 665.35，2 412.73）^a	71.74（45.53，166.26）^a
健康志愿者组	39	5.75（5.11，7.54）	2.94（2.31，3.76）	2.26（1.53，3.03）	3.25（2.15，7.46）	25.26（16.26，41.58）	1 354.11（1 298.97，1 509.81）	29.03（22.37，48.00）
H值		68.827	49.632	103.821	69.078	54.705	66.968	33.975
P值		<0.001	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001
组别	免疫球蛋白（μg/L）		嗜酸粒细胞型炎症		血清炎性递质（μg/L）
组别	TIgE	SIgE	Eotaxin（ng/L）	ECP（μg/L）	Periostin	LTD4	HMGB1	YKL-40
急性发作期组	152.55（50.48，429.48）^a	98.68（28.37，137.95）^a	28.27（19.82，46.80）^ab	14.68（10.72，20.26）	2 035.64（1 789.30，2 267.86）	5.05（1.85，13.21）	13.51（8.09，21.03）^a	248.33（161.81，334.84）^ab
非急性发作期组	107.44（38.57，323.19）^a	92.51（27.30，135.24）^a	22.78（16.04，32.45）^a	13.60（10.71，21.19）	2 014.64（1 744.65，2 316.86）^a	5.63（1.59，14.21）	11.20（6.78，17.10）^a	191.61（133.99，294.98）^a
健康志愿者组	14.62（10.33，23.25）	12.94（4.94，19.12）	14.53（7.08，23.10）	11.64（9.23，17.83）	2 216.04（1 842.18，2 964.45）	3.53（2.69，5.44）	7.07（5.89，10.10）	132.02（88.53，178.99）
H值	79.905	53.784	26.823	4.253	6.596	2.468	24.052	36.617
P值	<0.001	<0.001	<0.001	0.119	0.037	0.291	<0.001	<0.001