Curative Effect of EGFR-TKIs with
Anti-angiogenic Drugs as the Treatment for Patients with Advanced EGFR-mutant
Non-small Cell Lung Cancer：a Meta-analysis

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.413

Abstract

Abstract: Background

Acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) will eventually occur in almost all advanced EGFR-mutant non-small cell lung cancer (EGFR-mutant NSCLC) patients although the therapy has been a standard treatment for such patients. But EGFR-TKIs in combination with anti-angiogenic drugsmay prolong the survival time of these patients.

Objective

To explore the efficacy and safety of EGFR-TKIs with anti-angiogenic drugs as the treatment for patients with advanced EGFR-mutant NSCLC.

Methods

Databases including CNKI, CQVIP, Wanfang Data Knowledge Service Platform, PubMed, EMBase, and The Cochrane Library were searched from inception to July 2021 using subject headings with free-text words, for randomized controlled trials (RCTs) about the first-line treatment of advanced EGFR-mutant NSCLC patients with EGFR-TKIs in combination with anti-angiogenic drugs (combination therapy group) versus EGFR-TKIs alone (monotherapy group) . Two researchers performed literature screening, data extraction (the first author, publication time, the country where the author coming from, study type, sample size, stage of NSCLC, sex, average age, treatment regimen, ECOG PS score, median follow-up time, pathological type, gene mutation type, outcome indicators) , separately, and assessed risk of bias in the included RCTs. STATA 15.0 was used formeta-analysis.

Results

Nine RCTs were included, involving 1 553 patients. Meta-analysis results showed that the combination therapy was associated with longer progression-free survival (PFS) 〔HR=0.61, 95%CI (0.54, 0.70) , P<0.001〕. Further analysis based on PFS revealed that the combination therapy did not significantly prolong the PFS in those aged ≥65 yearsand in those with brain metastases (P>0.05) . Moreover, the combination therapy was not superior to monotherapy in terms of prolonging the overall survival, and improving the objective response rate, and disease control rate (P>0.05) . However, the rate of adverse eventsabove grade 3〔RR=1.77, 95%CI (1.62, 1.94) , P<0.001〕was significantly increased.

Conclusion

By using the combination therapy, advanced EGFR-mutant NSCLC patients may obtain a prolonged PFS, but with increased risk of serious adverse events. In addition, the patients could not obtain a prolonged overall survival, higher objective response rate and disease control rate.

Key words: Carcinoma, non-small-cell lung, Angiogenesis inhibitors, Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, Efficacy, Meta-analysis

摘要： 背景

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）疗法已成为晚期表皮生长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗方式，但绝大部分接受EGFR-TKIs治疗的患者最终会出现获得性耐药。EGFR-TKIs联合抗血管生成药物治疗策略可能会延长患者生存时间。

目的

探讨联合用药治疗晚期EGFR突变型NSCLC患者的临床疗效和安全性。

方法

采用主题词和自由词相结合的方式，计算机检索中国知网、维普网、万方数据知识服务平台、EMBase、PubMed、The Cochrane Library收录的相关文献，检索时间均从数据库建库至2021年7月，筛选出联合用药治疗晚期EGFR突变型NSCLC患者的随机对照试验并进行分组，采取联合用药治疗方案为联合给药组，仅采取EGFR-TKIs治疗组为单药组。由两名研究者独立筛选文献、提取资料（第一作者、发表时间、国家、研究类型、样本量、疾病分期、性别、平均年龄、治疗方案、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、中位随访时间、病理类型、基因突变类型、结局指标），并对文献进行偏倚风险质量评价，运用STATA 15.0统计软件进行Meta分析。

结果

共纳入9篇文献，1 553例患者。Meta分析结果显示，联合给药组延长患者的无进展生存期（PFS）〔HR=0.61，95%CI（0.54，0.70），P<0.001〕效果优于单药组。PFS亚组分析显示，两组年龄≥65岁和发生脑转移PFS比较，差异无统计学意义（P<0.05）。两组患者总生存期、患者客观缓解率、疾病控制率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。联合给药组3级以上不良事件发生率〔RR=1.77，95%CI（1.62，1.94），P<0.001〕高于对照组。

结论

联合用药可延长晚期EGFR突变型NSCLC患者的PFS，但严重不良事件的发生风险增大，同时患者在总生存期、客观缓解率以及疾病控制率方面并未受益。

关键词: 癌, 非小细胞肺, 抗血管生成药, 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂, 临床疗效, Meta分析

CLC Number:

R730.26

LI Yong, LONG Yong, ZHAO Chong, ZHANG Guanqing, SU Yanhe.

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Figures/Tables 8

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第一作者	发表时间（年）	国家	研究类型	样本量（T/C）	疾病分期	男性/女性		平均年龄（岁）
第一作者	发表时间（年）	国家	研究类型	样本量（T/C）	疾病分期	T	C	T	C
YAMAMOTO^[10]	2021	日本	RCT	75/77	ⅢB-Ⅳ、复发	30/45	26/51	67	67
STINCHCOMBE^[11]	2019	美国	RCT	43/45	Ⅳ、复发	12/31	14/31	65	63
ZHAO^[12]	2021	中国	RCT	157/156	ⅢB-Ⅳ	66/91	62/94	57	60
SAITO^[13]	2019	日本	RCT	112/112	ⅢB-Ⅳ、复发	41/71	39/73	67	68
KATO^[14]	2018	日本	RCT	75/77	ⅢB-Ⅳ、复发	30/45	26/51	67	67
KITAGAWA^[15]	2019	日本	RCT	6/10	Ⅳ、复发	1/5	3/7	74	73
NAKAGAWA^[16]	2019	日本	RCT	224/225	Ⅳ、复发	83/141	83/142	65	64
SETO^[17]	2014	日本	RCT	75/77	ⅢB-Ⅳ、复发	30/45	26/51	67	67
ZHOU^[18]	2019	中国	RCT	157/154	ⅢB-Ⅳ、复发	60/97	58/96	57	59

第一作者	发表时间（年）	国家	研究类型	样本量（T/C）	疾病分期	男性/女性		平均年龄（岁）
第一作者	发表时间（年）	国家	研究类型	样本量（T/C）	疾病分期	T	C	T	C
YAMAMOTO^[10]	2021	日本	RCT	75/77	ⅢB-Ⅳ、复发	30/45	26/51	67	67
STINCHCOMBE^[11]	2019	美国	RCT	43/45	Ⅳ、复发	12/31	14/31	65	63
ZHAO^[12]	2021	中国	RCT	157/156	ⅢB-Ⅳ	66/91	62/94	57	60
SAITO^[13]	2019	日本	RCT	112/112	ⅢB-Ⅳ、复发	41/71	39/73	67	68
KATO^[14]	2018	日本	RCT	75/77	ⅢB-Ⅳ、复发	30/45	26/51	67	67
KITAGAWA^[15]	2019	日本	RCT	6/10	Ⅳ、复发	1/5	3/7	74	73
NAKAGAWA^[16]	2019	日本	RCT	224/225	Ⅳ、复发	83/141	83/142	65	64
SETO^[17]	2014	日本	RCT	75/77	ⅢB-Ⅳ、复发	30/45	26/51	67	67
ZHOU^[18]	2019	中国	RCT	157/154	ⅢB-Ⅳ、复发	60/97	58/96	57	59

亚组分析		文献数（篇）	异质性		Meta分析结果
亚组分析		文献数（篇）	I²（%）	P值	HR（95%CI）	P值
年龄（岁）	≥65	2	0	0.672	0.80（0.59，1.08）	0.141
	<65	2	0	0.351	0.59（0.46，0.76）	<0.001
性别	男	3	38.4	0.197	0.54（0.41，0.70）	<0.001
	女	3	0	0.995	0.72（0.58，0.89）	0.003
基因突变位点	19del	5	0	0.572	0.63（0.52，0.76）	<0.001
	L858R	5	0	0.777	0.63（0.53，0.75）	<0.001
疾病分期	ⅢB	2	57	0.127	0.64（0.10，4.10）	0.639
	Ⅳ	3	0	0.763	0.66（0.56，0.78）	<0.001
	复发	3	27.3	0.253	0.49（0.29，0.84）	0.009
ECOG评分	0	3	0	0.534	0.62（0.48，0.80）	<0.001
	1	3	0	0.974	0.66（0.53，0.82）	<0.001
吸烟	是	3	26.4	0.257	0.57（0.41，0.79）	0.001
	否	4	0	0.792	0.67（0.55，0.81）	<0.001
脑转移	是	3	57.8	0.093	0.65（0.39，1.06）	0.086
	否	3	0	0.879	0.62（0.50，0.77）	<0.001
肝转移	是	2	0	0.837	0.46（0.23，0.84）	<0.001
	否	2	0	0.769	0.67（0.55，0.81）	<0.001
胸腔积液	是	2	0	0.722	0.63（0.44，0.89）	0.009
	否	2	0	0.824	0.70（0.51，0.96）	0.024

亚组分析		文献数（篇）	异质性		Meta分析结果
亚组分析		文献数（篇）	I²（%）	P值	HR（95%CI）	P值
年龄（岁）	≥65	2	0	0.672	0.80（0.59，1.08）	0.141
	<65	2	0	0.351	0.59（0.46，0.76）	<0.001
性别	男	3	38.4	0.197	0.54（0.41，0.70）	<0.001
	女	3	0	0.995	0.72（0.58，0.89）	0.003
基因突变位点	19del	5	0	0.572	0.63（0.52，0.76）	<0.001
	L858R	5	0	0.777	0.63（0.53，0.75）	<0.001
疾病分期	ⅢB	2	57	0.127	0.64（0.10，4.10）	0.639
	Ⅳ	3	0	0.763	0.66（0.56，0.78）	<0.001
	复发	3	27.3	0.253	0.49（0.29，0.84）	0.009
ECOG评分	0	3	0	0.534	0.62（0.48，0.80）	<0.001
	1	3	0	0.974	0.66（0.53，0.82）	<0.001
吸烟	是	3	26.4	0.257	0.57（0.41，0.79）	0.001
	否	4	0	0.792	0.67（0.55，0.81）	<0.001
脑转移	是	3	57.8	0.093	0.65（0.39，1.06）	0.086
	否	3	0	0.879	0.62（0.50，0.77）	<0.001
肝转移	是	2	0	0.837	0.46（0.23，0.84）	<0.001
	否	2	0	0.769	0.67（0.55，0.81）	<0.001
胸腔积液	是	2	0	0.722	0.63（0.44，0.89）	0.009
	否	2	0	0.824	0.70（0.51，0.96）	0.024

AE	文献数（篇）	发生不良事件人数/总人数		异质性		Meta分析结果
AE	文献数（篇）	T	C	I²（%）	P值	RR（95%CI）	P值
高血压	6	216/614	35/623	73.4	0.002	6.15（2.90，13.03）	<0.001
腹泻	5	42/608	14/615	50.1	0.091	2.75（1.07，7.06）	0.033
蛋白尿	5	53/608	2/615	0	0.943	15.69（5.35，460.02）	<0.001
出血	4	9/565	5/570	0	0.548	1.69（0.62，4.62）	0.308
皮疹	6	60/614	53/625	5.1	0.384	1.17（0.84，1.63）	0.368
食欲减退	3	12/490	5/493	0	0.538	2.29（0.85，6.22）	0.103
白细胞降低	3	19/344	2/345	69.4	0.038	2.45（0.12，50.89）	0.521
转氨酶升高	3	39/384	36/389	0	0.998	1.12（0.73，1.72）	0.603