Page 10 - 2022-36-中国全科医学
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           示：酮康唑对于肝功能的影响并非呈剂量依赖性；                              1.3 奥西卓司他 奥西卓司他是 11β- 羟化酶与醛
           对于没有明显肝脏疾病危险因素的人而言，短时间                              固酮合成酶抑制剂，抑制皮质醇、皮质酮、醛固酮
           的高剂量和长期的低剂量酮康唑均有导致严重肝损                              的生成，可有效降低皮质醇并且耐受性良好                     ［20］ 。一
           伤的可能；其可能导致严重的肝损伤和肾上腺功能不                             项纳入 137 例 CD 患者的多中心、随机对照Ⅲ期临床
           全；该药可能产生有害的药物相互作用。由于在没有                             研究结果显示       ［21］ ，经过 12 周开放标签剂量滴定和
           明显危险因素的患者中有严重的肝毒性报告，美国                              12 周剂量优化后，72 例 CD 患者 UFC 达到正常水平，
           FDA 在酮康唑说明书中对其不良反应加上了黑框警                            符合随机化条件，随机分配到奥西卓司他治疗组（36
           告，并建议接受酮康唑治疗的患者每周监测肝功能。                             例）和安慰剂对照组（35 例），经过治疗后，随访
           由于酮康唑口服制剂存在严重肝毒性，使用风险大                              至第 34 周，奥西卓司他治疗组中 31 例 CD 者 UFC
           于临床获益，2015 年 6 月我国已停止酮康唑口服制                         保持正常水平，而安慰剂对照组中仅 10 例患者 UFC
           剂的生产、销售和使用。在美国，酮康唑治疗 CS 也                           正常〔OR=13.7，95%CI（3.7，53.4），P<0.000 1〕。
           属超说明书使用。                                            另一项 2016—2020 年由中国、美国、巴西、加拿大、
               2021 年版共识指出，酮康唑常因其肝毒性而影                         西班牙等多个国家和地区参与的多中心、随机对照
           响患者足量使用，虽然轻度肝功受损时可以不用停用                             Ⅲ期临床研究结果显示           ［22］ ，73 例 CD 患者纳入双盲
           酮康唑，但是由于酮康唑作用于类固醇生物合成的早                             的第 1 阶段以 2∶1 的比例随机分配到奥西卓司他治
           期合成酶，可避免雄激素和盐皮质激素前体的过度                              疗组（48 例）和安慰剂对照组（25 例），12 周后全
           累积，同时由于减少雄激素合成或导致雌激素灭活                              部患者进入开放标签奥西卓司他滴定治疗组，随访
           障碍，男性可能会出现性腺机能减退和乳腺发育                      ［16］ 。   至 48 周；治疗 12 周时奥西卓司他治疗组患者 UFC
           1.2 甲吡酮（美替拉酮） 甲吡酮通过抑制类固醇                            的正常化率达 77%，而安慰剂对照组 UFC 正常化率
           激素合成途径中的 11β- 羟化酶，使皮质酮、皮质                           仅为 8%〔OR=43.4，95%CI（7.1，343.2），P<0.000 1〕；
           醇以及醛固酮生成减少。一项纳入 195 例使用甲吡                           至 36 周时 81% 的患者 UFC 降至参考范围。
           酮单药治疗的CS患者（其中CD 115例、异位CS 37例、                          奥西卓司他对体质量、血压、胆固醇和糖化血红
           肾上腺相关 ACTH 非依赖型 CS 43 例）的多中心、回                      蛋白等均有改善，生活质量和抑郁状态也能有所改
           顾性研究显示，对于 CD 患者 UFC 控制的有效率达                         善。其不良反应主要包括疲乏、头晕、关节痛、食
           43%，中位治疗时间为 8 个月，中位药物使用剂量                           欲下降等，治疗过程中 8%~11% 的患者出现恶心、
           1 375 mg/d ［17］ 。另一项纳入 4 项研究包含 66 例 CD              贫血和头痛等不良反应，约 50%（70/137）的患者报
           患者的荟萃分析提示甲吡酮对清晨皮质醇的控制率达                             告了与皮质醇减少相关的不良反应，70 例患者中 25
           66%〔95% CI（46%，87%）〕        ［18］ 。一项纳入 50 例         例需要糖皮质激素替代治疗。此外，42%（58/137）
           CS 患者的前瞻性研究中，接受甲吡酮滴定治疗 12 周                         的患者因肾上腺皮质类固醇前体皮质酮水平升高，
           后，47%（23/49）患者的 UFC 降至正常水平，66%                      出现低钾血症、高血压等症状，且在女性患者中可
           患者的高血压、糖代谢异常、精神障碍和肌肉无力等                             能出现由于睾酮水平升高而引起的多毛、痤疮等症
           临床症状改善      ［19］ 。在甲吡酮治疗过程中，最多见的                    状 ［20-22］ 。2020年美国批准奥西卓司他用于CD的治疗，
           不良反应为多毛、头晕、关节痛、疲劳、低钾血症等，                            欧盟和日本也相继批准用于 CS 的治疗。目前国内尚
           腹痛、皮炎和肾上腺皮质功能不全等相对较少                      ［6］ 。     待批准注册进口。
               2021 年版共识和 2015 年 CS 临床实践指南均指                       奥西卓司他和甲吡酮能使大部分 CD 症状得到快
           出，在 CD 长期治疗中，若阻断 11β- 羟化酶，一方                        速控制，且不需严密监测肝功能，不会导致男性患
           面会导致雄性激素前体物质堆积，可能加重多毛和                              者性腺功能减退，但需要监测雄激素和盐皮质激素
           痤疮等高雄激素表现；另一方面盐皮质激素前体物                              累积所致的不良反应。如果需要快速使皮质醇水平
           质 11- 脱氧皮质醇的储积，可能会加重低钾血症、                           达到正常化，2021 年版共识建议使用肾上腺类固醇
           水肿和高血压       ［1-3］ 。同时在 2015 年 CS 临床实践指             合成抑制剂，而口服制剂中，奥西卓司他和甲吡酮
           南特别提示，在使用甲吡酮时，采用检测血或尿游离                             起效最快（高质量，强烈推荐）。在同时使用较大
           皮质醇的方法不能与 11- 脱氧皮质醇发生交叉反应，                          剂量药物治疗与糖皮质激素替代治疗时，需要警惕
           以免皮质醇测值误导而错误指导治疗剂量                   ［3］ 。          可能存在过度治疗与过度替代治疗的潜在风险                      ［23］ 。
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