Targeting Pericytes for Vascular Normalization as an Emerging Strategy in Remodeling Tumor Microenvironment

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0364

Chinese General Practice ›› 2022, Vol. 25 ›› Issue (32): 3971-3977.DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0364

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Targeting Pericytes for Vascular Normalization as an Emerging Strategy in Remodeling Tumor Microenvironment

Department of Thoracic Surgery, the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University/State Key Laboratory of Respiratory Disease/National Respiratory Medical Center /Guangzhou Institute of Respiratory Health, Guangzhou 510182, China

Received:2022-03-21 Revised:2022-06-25 Published:2022-11-15 Online:2022-07-21
Contact: LIANG Wenhua
About author:
LAO S, HE J X, LIANG W H. Targeting pericytes for vascular normalization as an emerging strategy in remodeling tumor microenvironment [J]. Chinese General Practice, 2022, 25 (32) : 3971-3977.

靶向周细胞肿瘤血管正常化：重塑肿瘤微环境的新策略

510182　广东省广州市，广州医科大学附属第一医院胸外科　呼吸疾病国家重点实验室　国家呼吸系统疾病临床医学研究中心　广州呼吸健康研究院

通讯作者: 梁文华
作者简介:
劳深，何建行，梁文华.靶向周细胞肿瘤血管正常化：重塑肿瘤微环境的新策略[J].中国全科医学，2022，25（32）：3971-3977. [www.chinagp.net] 作者贡献：劳深进行文章的构思，文献的收集、整理，负责撰写论文；何建行、梁文华负责文章的质量控制，对文章及项目整体负责并进行监督管理；梁文华进行论文的审查和修订。
基金资助:
国家自然科学基金青年科学基金项目——肿瘤相关周细胞经缝隙连接蛋白GJB2-MMP14途径幼稚化肿瘤血管形成促浸润性肺腺癌淋巴结转移的机制研究(82103403); 中国博士后基金面上项目——高维单细胞组学探索周细胞在非小细胞肺癌淋巴结转移中的功能与机制(2020M682676)

Abstract

Abstract:

Recent studies demonstrate that, the close interactions between pericytes (PCs) and various cells (such as cancer cells, stromal cells and immune cells) in tumor microenvironment (TME) can build an immunosuppressive TME to favor cancer growth and progression by modulating tumor angiogenesis and dysfunction via abnormal paracrine signaling pathways. In this review, we focused on recent advances in non-small-cell-lung-cancer to understand the regulatory role of PCs in TME and discussed the potential value of targeting PCs for inhibiting tumor angiogenesis and normalizing tumor vasculature to remodel TME, indicating that we can break through the dilemma of combined anti vascular therapy for solid tumors at this stage by targeting the normalization of tumor blood vessels of PCs. This may be a new strategy that could be used combinedly to improve chemotherapy, small molecule inhibitor targeted therapy or immune checkpoint inhibitor therapy.

Key words: Tumor microenvironment, Pericytes, Molecular targeted therapy, Normalizing tumor vasculature, Immunomodulation, Review

摘要：

近年研究表明，周细胞（PCs）与肿瘤微环境（TME）内的各类细胞成分（如癌细胞、基质细胞、免疫细胞）存在紧密的相互作用关系，可通过异常的旁分泌通路介导肿瘤偏好性的肿瘤血管新生及失能，形成免疫抑制性TME并促进肿瘤进展。结合最新的非小细胞肺癌研究进展，本文就PCs在TME中的潜在功能与作用进行了综述，并讨论了靶向PCs的肿瘤抗血管治疗及肿瘤血管正常化治疗在重塑TME中的潜在价值，即通过靶向PCs肿瘤血管正常化而突破现阶段联合抗血管治疗实体瘤的困境，该理念或将成为改善化疗、小分子抑制剂靶向治疗及免疫检查点抑制剂治疗等联合抗肿瘤治疗的新策略。

关键词: 肿瘤微环境, 周细胞, 分子靶向治疗, 肿瘤血管正常化, 免疫调节, 综述

LAO Shen,HE Jianxing,LIANG Wenhua. Targeting Pericytes for Vascular Normalization as an Emerging Strategy in Remodeling Tumor Microenvironment[J]. Chinese General Practice, 2022, 25(32): 3971-3977. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0364.
劳深,何建行,梁文华. 靶向周细胞肿瘤血管正常化：重塑肿瘤微环境的新策略[J]. 中国全科医学, 2022, 25(32): 3971-3977. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0364.

Figures/Tables 2

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NSCLC临床分期	治疗策略	干预靶点	临床结局	毒副作用	临床试验注册号/名称
ⅢB/Ⅳ期	舒尼替尼与安慰剂（一线化疗+贝伐单抗治疗后）	PDGFR、VEGFR、FLT3、SF1-R、KIT、RET	延长PFS（4.3个月与2.6个月）；无OS获益	5级：肺出血；3~4级：疲乏、血小板计数减少、高血压	NCT00693992/Alliance
难治性	舒尼替尼+厄洛替尼与厄洛替尼+安慰剂（一线化疗后）	—	延长PFS（3.6个月与2.0个月）；提高ORR（10.6%与6.9%）；无OS获益	3/4级：皮疹、皮炎、腹泻	NCT00457392
ⅢB/Ⅳ期	索拉非尼+紫杉醇/卡铂与紫杉醇/卡铂+安慰剂（一线）	PDGFR、VEGFR、FGFR、RAF、KIT	试验中止；无临床获益；增加鳞癌分组患者死亡率	3/4级：皮疹、手足综合征、腹泻	NCT00300885
难治性	索拉非尼与安慰剂（一线化疗后）	—	延长PFS（2.8个月与1.4个月）、TTP（2.9个月与1.4个月）；无OS获益	3级：皮疹、腹泻、疲乏	NCT00863746/Mission
ⅢB/Ⅳ期	索拉非尼+紫杉醇/卡铂与紫杉醇/卡铂+安慰剂（一线）	—	试验中止；无临床获益；增加鳞癌分组患者死亡率	未报告	NCT00558636
非鳞状ⅢB/Ⅳ期	索拉非尼+吉西他滨/顺铂与吉西他滨/顺铂+安慰剂（一线）	—	延长PFS（6.0个月与5.5个月）、TTP（6.1个月与5.5个月）；无OS获益	毒副作用发生率两倍于安慰剂组；3~4级：疲乏、皮疹、高血压	NCT00449033/NEXUS
ⅢB/Ⅳ期	尼达尼布+紫杉醇与紫杉醇+安慰剂（一线化疗后）	PDGFR、VEGFR、FGFR、FLT3、Src、RET	延长PFS（3.4个月与2.7个月）；提高腺癌分组患者OS（10.9个月与7.9个月）	3级：AST及ALT升高、腹泻	NCT00805194/LUME-Lung 1
非鳞状ⅢB/Ⅳ期	尼达尼布+培美曲塞与培美曲塞+安慰剂（一线化疗后）	—	延长PFS（4.4个月与3.6个月）；无OS获益	3级以上毒副作用发生率高于对照组：AST及ALT升高、腹泻	NCT00806819/LUME-Lung 2
进展期	西地尼布+紫杉醇/卡铂与安慰剂+紫杉醇/卡铂	PDGFR、VEGFR、KIT	试验中止；无临床、PFS、OS获益	3级以上毒副作用发生率高于对照组：高血压、腹泻、厌食症	NCT00795340
进展期	安罗替尼与慰剂（一线化疗/ TKIs治疗后）	VEGF、PDGFR、VEGFR、FGFR、SCFR	延长PFS（5.4个月与1.4个月）、OS（9.6个月与6.3个月）	3级以上毒副作用为高血压、低钠血症	NCT02388919/ALTER0303
非鳞状ⅢB/Ⅳ期	单臂安罗替尼+埃克替尼（一线）	—	数据更新：中位PFS为15.1个月，ORR为67.9%，DCR为98.2%	3/4级毒副作用发生率为40%，主要为高血压和腹泻	NCT03736837/ALTER-L004
进展期	单臂尼达尼布+多西他赛（一线化疗/ICIs治疗后）	PDGFR、VEGFR、FGFR、FLT3、Src、RET	数据更新：中位PFS为4.4个月，ORR为37.3%，DCR为67.8%	3级毒副作用发生率为47%	NCT02392455/VARGADO

NSCLC临床分期	治疗策略	干预靶点	临床结局	毒副作用	临床试验注册号/名称
ⅢB/Ⅳ期	舒尼替尼与安慰剂（一线化疗+贝伐单抗治疗后）	PDGFR、VEGFR、FLT3、SF1-R、KIT、RET	延长PFS（4.3个月与2.6个月）；无OS获益	5级：肺出血；3~4级：疲乏、血小板计数减少、高血压	NCT00693992/Alliance
难治性	舒尼替尼+厄洛替尼与厄洛替尼+安慰剂（一线化疗后）	—	延长PFS（3.6个月与2.0个月）；提高ORR（10.6%与6.9%）；无OS获益	3/4级：皮疹、皮炎、腹泻	NCT00457392
ⅢB/Ⅳ期	索拉非尼+紫杉醇/卡铂与紫杉醇/卡铂+安慰剂（一线）	PDGFR、VEGFR、FGFR、RAF、KIT	试验中止；无临床获益；增加鳞癌分组患者死亡率	3/4级：皮疹、手足综合征、腹泻	NCT00300885
难治性	索拉非尼与安慰剂（一线化疗后）	—	延长PFS（2.8个月与1.4个月）、TTP（2.9个月与1.4个月）；无OS获益	3级：皮疹、腹泻、疲乏	NCT00863746/Mission
ⅢB/Ⅳ期	索拉非尼+紫杉醇/卡铂与紫杉醇/卡铂+安慰剂（一线）	—	试验中止；无临床获益；增加鳞癌分组患者死亡率	未报告	NCT00558636
非鳞状ⅢB/Ⅳ期	索拉非尼+吉西他滨/顺铂与吉西他滨/顺铂+安慰剂（一线）	—	延长PFS（6.0个月与5.5个月）、TTP（6.1个月与5.5个月）；无OS获益	毒副作用发生率两倍于安慰剂组；3~4级：疲乏、皮疹、高血压	NCT00449033/NEXUS
ⅢB/Ⅳ期	尼达尼布+紫杉醇与紫杉醇+安慰剂（一线化疗后）	PDGFR、VEGFR、FGFR、FLT3、Src、RET	延长PFS（3.4个月与2.7个月）；提高腺癌分组患者OS（10.9个月与7.9个月）	3级：AST及ALT升高、腹泻	NCT00805194/LUME-Lung 1
非鳞状ⅢB/Ⅳ期	尼达尼布+培美曲塞与培美曲塞+安慰剂（一线化疗后）	—	延长PFS（4.4个月与3.6个月）；无OS获益	3级以上毒副作用发生率高于对照组：AST及ALT升高、腹泻	NCT00806819/LUME-Lung 2
进展期	西地尼布+紫杉醇/卡铂与安慰剂+紫杉醇/卡铂	PDGFR、VEGFR、KIT	试验中止；无临床、PFS、OS获益	3级以上毒副作用发生率高于对照组：高血压、腹泻、厌食症	NCT00795340
进展期	安罗替尼与慰剂（一线化疗/ TKIs治疗后）	VEGF、PDGFR、VEGFR、FGFR、SCFR	延长PFS（5.4个月与1.4个月）、OS（9.6个月与6.3个月）	3级以上毒副作用为高血压、低钠血症	NCT02388919/ALTER0303
非鳞状ⅢB/Ⅳ期	单臂安罗替尼+埃克替尼（一线）	—	数据更新：中位PFS为15.1个月，ORR为67.9%，DCR为98.2%	3/4级毒副作用发生率为40%，主要为高血压和腹泻	NCT03736837/ALTER-L004
进展期	单臂尼达尼布+多西他赛（一线化疗/ICIs治疗后）	PDGFR、VEGFR、FGFR、FLT3、Src、RET	数据更新：中位PFS为4.4个月，ORR为37.3%，DCR为67.8%	3级毒副作用发生率为47%	NCT02392455/VARGADO

临床试验名称/注册号	临床试验分期	病例来源	治疗策略	样本量（例）	主要终点	次要终点	临床结局
ARTEMIS	Ⅲ期	中国	贝伐珠单抗+厄洛替尼与厄洛替尼	311	PFS	OS、ORR、DCR	试验停止，数据未公布
RELAY	Ⅲ期	全球	雷莫芦单抗+厄洛替尼与厄洛替尼	228	PFS	OS、ORR、DOR	延长PFS（19.4个月与12.4个月）、增加3级以上毒副作用发生率（29.41%与20.89%）
NEJ026	Ⅲ期	日本	贝伐珠单抗+厄洛替尼与厄洛替尼	449	PFS	OS、ORR、DOR	无PFS获益（28.6个月与24.3个月），无OS获益，增加3级以上毒副作用发生率（88%与46%）
J025567	Ⅱ期	日本	贝伐珠单抗+厄洛替尼与厄洛替尼	154	PFS	OS、ORR、QOL	增加3级以上毒副作用发生率（90.7%与53.2%）；未公布生存数据
NCT01532089	Ⅱ期	美国	贝伐珠单抗+厄洛替尼与厄洛替尼	188	PFS	OS、ORR、安全性	延长PFS（17.5个月与13.5个月），增加3级以上毒副作用发率（39.53%与26.67%）

临床试验名称/注册号	临床试验分期	病例来源	治疗策略	样本量（例）	主要终点	次要终点	临床结局
ARTEMIS	Ⅲ期	中国	贝伐珠单抗+厄洛替尼与厄洛替尼	311	PFS	OS、ORR、DCR	试验停止，数据未公布
RELAY	Ⅲ期	全球	雷莫芦单抗+厄洛替尼与厄洛替尼	228	PFS	OS、ORR、DOR	延长PFS（19.4个月与12.4个月）、增加3级以上毒副作用发生率（29.41%与20.89%）
NEJ026	Ⅲ期	日本	贝伐珠单抗+厄洛替尼与厄洛替尼	449	PFS	OS、ORR、DOR	无PFS获益（28.6个月与24.3个月），无OS获益，增加3级以上毒副作用发生率（88%与46%）
J025567	Ⅱ期	日本	贝伐珠单抗+厄洛替尼与厄洛替尼	154	PFS	OS、ORR、QOL	增加3级以上毒副作用发生率（90.7%与53.2%）；未公布生存数据
NCT01532089	Ⅱ期	美国	贝伐珠单抗+厄洛替尼与厄洛替尼	188	PFS	OS、ORR、安全性	延长PFS（17.5个月与13.5个月），增加3级以上毒副作用发率（39.53%与26.67%）

Targeting Pericytes for Vascular Normalization as an Emerging Strategy in Remodeling Tumor Microenvironment

靶向周细胞肿瘤血管正常化：重塑肿瘤微环境的新策略

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