Network Meta-analysis of the Efficacy of Different Bone-modifying Drugs in the Treatment of Patients with Bone Metastases from Solid Tumours or Multiple Myeloma

doi:10.12114/j.issn.1007-957.2024.0592

Abstract

Abstract:

Background

Skeletal-related events (SREs) are severe complications in patients with bone metastases from solid tumors or multiple myeloma. Bone-modifying agents (BMAs) offer the advantage of a targeted drug delivery system to bone tissue compared to traditional treatment methods. However, given the variety of BMAs and the relative complexity of drug treatment strategies, determining the appropriate drug and dosing frequency is a significant challenge currently faced by BMAs.

Objective

A network meta-analysis comparing the efficacy of different BMAs in the treatment of patients with bone metastases from solid tumors or multiple myeloma.

Methods

Two researchers independently searched PubMed, Cochrane Library, Embase, Clinical Trials, Web of Science, China National Knowledge Infrastructure, Wanfang Data, and VIP databases for randomized controlled trials (RCTs) on bone-modifying agents in the treatment of patients with bone metastases from solid tumors or multiple myeloma, following the predefined search strategy. The search timeframe spanned from the inception of each database to January 2024. The quality of the included studies was assessed using the Cochrane risk of bias tool. Statistical analyses were performed using R 4.3.3 and STATA 17.0 software.

Results

A total of 64 RCTs were included, involving 28 773 patients. The interventions involved were: placebo/no bone-modifying agents group (PLA), standard dosing of denosumab originator group (DENO), standard dosing of zoledronic acid group (ZA), standard dosing of ibandronic acid group (IBA), standard dosing of pamidronate group (PAM), longer-interval dosing of pamidronate group (PAM^*), standard dosing of clodronate group (CLO), standard dosing of risedronate group (RIS), standard dosing of alendronate group (ALE), standard dosing of denosumab biosimilar group (DENO^#), longer-interval dosing of denosumab originator group (DENO^*), and longer-interval dosing of zoledronic acid group (ZA^*), totaling 12 different intervention measures. For the incidence of total SREs, the surface under the cumulative ranking curve (SUCRA) showed the following ranking: DENO (82.29%) >DENO^* (81.48%) >DENO^# (76.09%) >ZA (59.74%) >ZA^* (55.53%) >IBA (43.19%) >PAM^* (42.21%) >CLO (37.37%) >PAM (31.87%) >RIS (31.26%) >PLA (8.97%). For the time to first SREs, the SUCRA ranking was: DENO^* (85.45%) >DENO (83.89%) >IBA (56.72%) >ZA (53.35%) >PAM (44.39%) >ZA^* (42.58%) >DENO^# (27.04%) >PLA (6.59%). Regarding overall survival (OS), the SUCRA ranking was: ZA^* (79.66%) >IBA (79.05%) >DENO (73.19%) >ZA (64.14%) >CLO (42.96%) >PAM (30.55%) >PLA (18.95%) >RIS (11.49%). For progression-free survival (PFS), the SUCRA ranking was: ZA (75.90%) >ALE (68.08%) >PAM (53.91%) >PLA (31.73%) >CLO (20.37%). Subgroup analysis revealed there was no statistically significant differences between the standard dosing group and the extended-interval dosing group in overall incidence of SREs or the time to the first SREs (Overall incidence of SREs: RR=1.00, 95%CI=0.89-1.13, P=0.960; The time to the first SREs: HR=0.97, 95%CI=0.74-1.27, P=0.775).

Conclusion

Current evidence suggests that denosumab may be the best pharmacological intervention available for the treatment of patients with bone metastases from solid tumours or multiple myeloma. In this regard, extended dosing frequency may be an acceptable treatment regimen option.

Key words: Multiple myeloma, Solid tumour, Bone metastasis, Bone-modifying agents, Network meta analysis

摘要：

背景

骨相关事件（SREs）是实体瘤骨转移或多发性骨髓瘤患者的严重并发症，骨改良药物（BMAs）与传统治疗方法相比具有骨组织靶向给药系统的优势，但鉴于种类繁多且药物治疗策略相对复杂，如何确定适宜的药物和给药频率是现阶段BMAs面临的重要问题。

目的

比较不同BMAs治疗实体瘤骨转移或多发性骨髓瘤患者的疗效。

方法

由2名研究员按照检索策略独立检索PubMed、Cochrane Library、Embase、Clinical Trials、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台及维普网中BMAs治疗实体瘤骨转移癌症或多发性骨髓瘤患者的随机对照试验（RCT），检索时限为建库至2024年1月。采用Cochrane风险评价工具对纳入文献进行质量评价，利用R 4.3.3软件和STATA 17.0软件进行统计学分析。

结果

共纳入64项RCT，28 773例患者，涉及安慰剂/未使用骨改良药物组（PLA），地舒单抗原研药标准给药组（DENO），唑来膦酸标准给药组（ZA），伊班膦酸标准给药组（IBA），帕米膦酸标准给药组（PAM），帕米膦酸长间隔给药组（PAM^*），氯膦酸标准给药组（CLO），利赛膦酸标准给药组（RIS），阿仑膦酸标准给药组（ALE），地舒单抗生物类似药标准给药组（DENO^#），地舒单抗原研药长间隔给药组（DENO^*）和唑来膦酸长间隔给药组（ZA^*）共12种干预措施。网状Meta分析结果显示，总SREs发生率的累积概率排序图下面积（SUCRA）排序为：DENO（82.29%）>DENO^*（81.48%）>DENO^#（76.09%）>ZA（59.74%）>ZA^*（55.53%）>IBA（43.19%）>PAM^*（42.21%）>CLO（37.37%）>PAM（31.87%）>RIS（31.26%）>PLA（8.97%）；至首次发生SREs时间的SUCRA排序为：DENO^*（85.45%）>DENO（83.89%）>IBA（56.72%）>ZA（53.35%）>PAM（44.39%）>ZA^*（42.58%）>DENO^#（27.04%）>PLA（6.59%）；总生存时间（OS）的SUCRA排序为：ZA^*（79.66%）>IBA（79.05%）>DENO（73.19%）>ZA（64.14%）>CLO（42.96%）>PAM（30.55%）>PLA（18.95%）>RIS（11.49%）；无进展生存时间（PFS）的SUCRA排序为：ZA（75.90%）>ALE（68.08%）>PAM（53.91%）>PLA（31.73%）>CLO（20.37%）。亚组分析结果显示，标准给药亚组与长间隔给药亚组的总SREs发生率和至首次发生SREs时间比较，差异均无统计学意义（总SREs发生率：RR=1.00，95%CI=0.89~1.13，P=0.960；至首次发生SRE时间：HR=0.97，95%CI=0.74~1.27，P=0.775）。

结论

当前证据显示，地舒单抗是目前治疗实体瘤骨转移或多发性骨髓瘤患者的最佳药物干预方式。其中，延长给药频率是一种可接受的治疗方案。

关键词: 多发性骨髓瘤, 实体瘤, 骨转移, 骨改良药物, 网状Meta分析

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Figures/Tables 11

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第一作者	发表时间（年）	研究对象	性别（男/女）	干预措施		给药频率、剂量和途径		样本量（例）		用药时长（周）	结局指标
第一作者	发表时间（年）	研究对象	性别（男/女）	试验组	对照组	试验组	对照组	试验组	对照组	用药时长（周）	结局指标
Smith^[8]	2014	前列腺骨转移患者	645/0	雄激素剥夺疗法+唑来膦酸	雄激素剥夺疗法+安慰剂	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/4周，4 mg/次，iv	323	322	192	①②③④
Fizazi^[9]	2011	前列腺骨转移患者	1 901/0	地舒单抗+安慰剂	唑来膦酸+安慰剂	1次/4周，120 mg/次，im	1次/4周，4 mg/次，iv	950	951	108	①②③
Kamba^[10]	2017	前列腺骨转移患者	219/0	雄激素剥夺疗法+唑来膦酸	雄激素剥夺疗法	1次/4周，4 mg/次，iv		109	110	96	①②③
Fizazi^[11]	2009	实体瘤骨转移患者	56/55	1组：地舒单抗 2组：地舒单抗	唑来膦酸	1组：1次/4周，180 mg/次，im 2组：1次/12周，180 mg/次，im	1次/4周，4 mg/次，iv	1组：38 2组：36	37	25	①②
James^[12]	2016	前列腺骨转移患者	757/0	多西他赛+泼尼+唑来膦酸/多西他赛+泼尼+S89+唑来膦酸	多西他赛+泼尼/多西他赛+泼尼+S89	1次/4周，4 mg/次，iv		376	381	未知	①②③④
Figg^[13]	2005	前列腺骨转移患者	72/0	酮康唑+阿仑膦酸	酮康唑	40 mg/d，po		36	36	未知	④
Dearnaley^[14]	2003	前列腺骨转移患者	311/0	氯膦酸	安慰剂	2080 mg/d，po	2080 mg/d，po	155	156	144	①③
Hahn^[15]	2014	前列腺骨转移患者	63/0	雄激素剥夺疗法+利赛膦酸	雄激素剥夺疗法+安慰剂	30 mg/d，po	30 mg/d，po	32	31	未知	①
Henry^[16]	2011	实体瘤骨转移/多发性骨髓瘤骨髓瘤患者	1 137/639	地舒单抗	唑来膦酸	1次/4周，120 mg/次，im	1次/4周，4 mg/次，iv	886	890	96	①②③
Raje^[17]	2018	多发性骨髓瘤患者	893/825	地舒单抗+安慰剂	唑来膦酸+安慰剂	1次/4周，120 mg/次，im	1次/4周，4 mg/次，iv	859	859	96	①②③
Morgan^[18]	2010	多发性骨髓瘤患者	1 156/804	唑来膦酸	氯膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	1600 mg/d，po	981	979	48	①③④
Novartis Pharmaceuticals^[19]	2000	多发性骨髓瘤患者	70/73	唑来膦酸	安慰剂	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/4周，4 mg/次，iv	72	71	48	①
Bergner^[20]	2010	多发性骨髓瘤患者	52/29	唑来膦酸	伊班膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/4周，6 mg/次，iv	40	41	92	①
Avilés^[21]	2013	多发性骨髓瘤患者	157/151	唑来膦酸		1次/4周，4 mg/次，iv		151	157	96	①③④
García-Sanz^[22]	2015	多发性骨髓瘤患者	53/47	唑来膦酸		1次/4周，4 mg/次，iv		51	49	48	①③④
Lipton^[23]	2007	乳腺癌骨转移患者	0/128	1组：地舒单抗 2组：地舒单抗	唑来膦酸	1组：1次/4周，120 mg/次，im 2组：1次/12周，180 mg/次，im	1次/4周，4 mg/次，iv	1组：42 2组：43	43	24	①②
Stopeck^[24]	2010	乳腺癌骨转移患者	0/2 046	地舒单抗	唑来膦酸	1次/4周，120 mg/次，im	1次/4周，4 mg/次，iv	1026	1020	136	①②③
Barrett-Lee^[25]	2014	乳腺癌骨转移患者	0/1 404	唑来膦酸	伊班膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	50 mg/d，po	699	705	96	①②③
Hilton^[26]	2017	乳腺癌骨转移患者	0/73	唑来膦酸	帕米膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/4周，90 mg/次，iv	38	35	12	①②
Himelstein^[27]	2017	实体瘤骨转移/多发性骨髓瘤骨髓瘤患者	765/1057	唑来膦酸	唑来膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/12周，4 mg/次，iv	911	911	96	①
Hortobagyi^[28]	2017	乳腺癌骨转移患者	0/403	唑来膦酸	唑来膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/12周，4 mg/次，iv	200	203	96	①②
Clemons^[29]	2021	实体瘤骨转移患者	103/160	BMA（地舒单抗为主）	BMA	1次/4周，120 mg/次，im	1次/12周，120 mg/次，im	133	130	48	①②
Zhang^[30]	2024	实体瘤骨转移患者	241/467	地舒单抗生物类似药	地舒单抗原研药	1次/4周，120 mg/次，im	1次/4周，120 mg/次，im	354	354	49	①
Li^[31]	2023	实体瘤骨转移患者	240/488	地舒单抗生物类似药	地舒单抗原研药	1次/4周，120 mg/次，im	1次/4周，120 mg/次，im	364	364	49	①
Apsangikar^[32]	2022	实体瘤骨转移患者	43/95	地舒单抗生物类似药	地舒单抗原研药	1次/4周，120 mg/次，im	1次/4周，120 mg/次，im	103	35	36	①②
Wang^[33]	2013	前列腺骨转移患者	137/0	唑来膦酸	氯膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	1600 mg/d，po	69	68	80	①④
Saad^[34]	2002	前列腺骨转移患者	661/0	唑来膦酸	安慰剂	1次/4周，4/8 mg，iv	1次/4周，4/8 mg，iv	435	208	96	①②
Small^[35]	2003	前列腺骨转移患者	378/0	帕米膦酸	安慰剂	1次/4周，90 mg/次，iv	1次/4周，90 mg/次，iv	182	196	27	①
Meulenbeld^[36]	2012	前列腺骨转移患者	592/0	多西他赛+利赛膦酸	多西他赛	30 mg/d，po		291	301	未知	③
Ernst^[37]	2003	前列腺骨转移患者	227/0	氯膦酸+米托蒽醌+泼尼松	安慰剂+米托蒽醌+泼尼松	1次/3周，1 500 mg，po	1次/3周，1 500 mg，po	115	112	28	③④
Musto^[38]	2003	多发性骨髓瘤患者	96/81	帕米膦酸		1次/4周，60 mg，po		89	88	48	①③④
Musto^[39]	2008	多发性骨髓瘤患者	90/73	唑来膦酸		1次/4周，4 mg/次，iv		81	82	48	①④
Attal^[40]	2006	多发性骨髓瘤患者	218/178	帕米膦酸		1次/4周，90 mg，iv		196	200	未知	①
Berenson^[41]	1996	多发性骨髓瘤患者	219/158	帕米膦酸	安慰剂	1次/4周，90 mg，iv	1次/4周，90 mg，iv	196	181	36	①③
Rosen^[42]	2001	乳腺癌骨转移/多发性骨髓瘤患者	201/915	唑来膦酸	帕米膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/4周，90 mg，iv	561	555	100	①②
Avilés^[43]	2007	多发性骨髓瘤患者	49/45	唑来膦酸+化疗	化疗	1次/4周，4 mg/次，iv		46	48	96	①③
Heim^[44]	2004	多发性骨髓瘤患者	77/80	氯膦酸+化疗	化疗	1 600 mg/d，po		77	80	48	①④
Brincker ^[45]	1998	多发性骨髓瘤患者	159/141	帕米膦酸	安慰剂	300 mg/d，po	300 mg/d，po	152	148	72	①②③
Mccloskey^[46]	1998	多发性骨髓瘤患者	311/225	氯膦酸	安慰剂	1 600 mg/d，po	1 600 mg/d，po	264	272	未知	①③
Lahtinen^[47]	1992	多发性骨髓瘤患者	165/171	氯膦酸	安慰剂	2 400 mg/d，po	2 400 mg/d，po	168	168	96	①③
Kraj^[48]	2004	多发性骨髓瘤患者	26/20	帕米膦酸+化疗	化疗	1次/4周，90 mg，iv		23	23	264	①③
Conte^[49]	1996	乳腺癌骨转移患者	0/295	帕米膦酸+化疗	化疗	1次/3周，45 mg，iv		143	152	至疾病进展	①
Hortobagyi^[50]	1996	乳腺癌骨转移患者	0/382	帕米膦酸	安慰剂	1次/4周，90 mg，iv	1次/4周，90 mg，iv	185	197	96	①②③
Theriault^[51]	1999	乳腺癌骨转移患者	0/371	帕米膦酸	安慰剂	1次/4周，90 mg，iv	1次/4周，90 mg，iv	182	189	96	①②③
Hultborn^[52]	1999	乳腺癌骨转移患者	0/404	帕米膦酸	安慰剂	1次/4周，60 mg，iv	1次/4周，60 mg，iv	201	203	96	①④
Berenson^[53]	2001	乳腺癌骨转移/多发性骨髓瘤患者	27/113	唑来膦酸	帕米膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/4周，90 mg，iv	67	73	40	①
Kohno^[54]	2005	乳腺癌骨转移患者	0/228	唑来膦酸	安慰剂	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/4周，4 mg/次，iv	114	114	48	①
Body^[55]	2004	乳腺癌骨转移患者	0/312	伊班膦酸	安慰剂	1次/4周，6 mg/次，iv	1次/4周，6 mg/次，iv	154	158	96	①②
Body^[56]	2004	乳腺癌骨转移患者	0/564	伊班膦酸	安慰剂	50 mg/d，po	50 mg/d，po	287	277	96	①②
Paterson^[57]	1993	乳腺癌骨转移患者	0/173	氯膦酸	安慰剂	1 600 mg/d，po	1 600 mg/d，po	85	88	144	①
Kristensen^[58]	1999	乳腺癌骨转移患者	0/100	氯膦酸	/	1 600 mg/d，po		49	51	96	①③
Tripathy^[59]	2004	乳腺癌骨转移患者	0/291	伊班膦酸	安慰剂	50 mg/d，po	50 mg/d，po	148	143	96	①
Heras^[60]	2009	乳腺癌骨转移患者	0/150	伊班膦酸	安慰剂	1次/4周，6 mg/次，iv	1次/4周，6 mg/次，iv	75	75	96	①②
Tubiana-Hulin^[61]	2001	乳腺癌骨转移患者	0/137	氯膦酸	安慰剂	1 600 mg/d，po	1 600 mg/d，po	69	68	48	①②
Francini^[62]	2011	肺癌骨转移患者	41/14	唑来膦酸	伊班膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	50 mg/d，po	28	27	96	①②
Rosen^[63]	2003	肺癌骨转移和其他实体瘤骨转移患者	526/247	唑来膦酸	安慰剂	1次/4周，4/8 mg/次，iv	1次/4周，4/8 mg/次，iv	523	250	84	①②③
Heras^[64]	2007	结直肠骨转移患者	37/36	伊班膦酸	安慰剂	1次/4周，6 mg/次，iv	1次/4周，6 mg/次，iv	37	36	36	①②
Broom^[65]	2015	肾癌骨转移患者	24/6	依维莫司+唑来膦酸	依维莫司	1次/4周，4 mg/次，iv		15	15	至疾病进展	①②③④
Murakami^[66]	2014	肺癌骨转移患者	63/37	多西他赛+唑来膦酸	多西他赛	1次/4周，4 mg/次，iv		50	50	至疾病进展	①③④
Zaghloul^[67]	2010	膀胱癌骨转移患者	31/9	唑来膦酸	安慰剂	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/4周，4 mg/次，iv	20	20	24	①②
Amadori^[68]	2013	乳腺癌骨转移患者	0/425	唑来膦酸	唑来膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/12周，4 mg/次，iv	216	209	48	①
Addison^[69]	2014	乳腺癌骨转移患者	0/30	帕米膦酸	帕米膦酸	1次/4周，90 mg/次，iv	1次/12周，90 mg/次，iv	13	17	48	①
Amir^[70]	2013	乳腺癌骨转移患者	0/38	帕米膦酸	帕米膦酸	1次/4周，90 mg/次，iv	1次/12周，90 mg/次，iv	19	19	48	①
Katakami^[71]	2023	肺癌骨转移患者	73/36	唑来膦酸	唑来膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/8周，4 mg/次，iv	54	55	48	①②③

第一作者	发表时间（年）	研究对象	性别（男/女）	干预措施		给药频率、剂量和途径		样本量（例）		用药时长（周）	结局指标
第一作者	发表时间（年）	研究对象	性别（男/女）	试验组	对照组	试验组	对照组	试验组	对照组	用药时长（周）	结局指标
Smith^[8]	2014	前列腺骨转移患者	645/0	雄激素剥夺疗法+唑来膦酸	雄激素剥夺疗法+安慰剂	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/4周，4 mg/次，iv	323	322	192	①②③④
Fizazi^[9]	2011	前列腺骨转移患者	1 901/0	地舒单抗+安慰剂	唑来膦酸+安慰剂	1次/4周，120 mg/次，im	1次/4周，4 mg/次，iv	950	951	108	①②③
Kamba^[10]	2017	前列腺骨转移患者	219/0	雄激素剥夺疗法+唑来膦酸	雄激素剥夺疗法	1次/4周，4 mg/次，iv		109	110	96	①②③
Fizazi^[11]	2009	实体瘤骨转移患者	56/55	1组：地舒单抗 2组：地舒单抗	唑来膦酸	1组：1次/4周，180 mg/次，im 2组：1次/12周，180 mg/次，im	1次/4周，4 mg/次，iv	1组：38 2组：36	37	25	①②
James^[12]	2016	前列腺骨转移患者	757/0	多西他赛+泼尼+唑来膦酸/多西他赛+泼尼+S89+唑来膦酸	多西他赛+泼尼/多西他赛+泼尼+S89	1次/4周，4 mg/次，iv		376	381	未知	①②③④
Figg^[13]	2005	前列腺骨转移患者	72/0	酮康唑+阿仑膦酸	酮康唑	40 mg/d，po		36	36	未知	④
Dearnaley^[14]	2003	前列腺骨转移患者	311/0	氯膦酸	安慰剂	2080 mg/d，po	2080 mg/d，po	155	156	144	①③
Hahn^[15]	2014	前列腺骨转移患者	63/0	雄激素剥夺疗法+利赛膦酸	雄激素剥夺疗法+安慰剂	30 mg/d，po	30 mg/d，po	32	31	未知	①
Henry^[16]	2011	实体瘤骨转移/多发性骨髓瘤骨髓瘤患者	1 137/639	地舒单抗	唑来膦酸	1次/4周，120 mg/次，im	1次/4周，4 mg/次，iv	886	890	96	①②③
Raje^[17]	2018	多发性骨髓瘤患者	893/825	地舒单抗+安慰剂	唑来膦酸+安慰剂	1次/4周，120 mg/次，im	1次/4周，4 mg/次，iv	859	859	96	①②③
Morgan^[18]	2010	多发性骨髓瘤患者	1 156/804	唑来膦酸	氯膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	1600 mg/d，po	981	979	48	①③④
Novartis Pharmaceuticals^[19]	2000	多发性骨髓瘤患者	70/73	唑来膦酸	安慰剂	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/4周，4 mg/次，iv	72	71	48	①
Bergner^[20]	2010	多发性骨髓瘤患者	52/29	唑来膦酸	伊班膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/4周，6 mg/次，iv	40	41	92	①
Avilés^[21]	2013	多发性骨髓瘤患者	157/151	唑来膦酸		1次/4周，4 mg/次，iv		151	157	96	①③④
García-Sanz^[22]	2015	多发性骨髓瘤患者	53/47	唑来膦酸		1次/4周，4 mg/次，iv		51	49	48	①③④
Lipton^[23]	2007	乳腺癌骨转移患者	0/128	1组：地舒单抗 2组：地舒单抗	唑来膦酸	1组：1次/4周，120 mg/次，im 2组：1次/12周，180 mg/次，im	1次/4周，4 mg/次，iv	1组：42 2组：43	43	24	①②
Stopeck^[24]	2010	乳腺癌骨转移患者	0/2 046	地舒单抗	唑来膦酸	1次/4周，120 mg/次，im	1次/4周，4 mg/次，iv	1026	1020	136	①②③
Barrett-Lee^[25]	2014	乳腺癌骨转移患者	0/1 404	唑来膦酸	伊班膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	50 mg/d，po	699	705	96	①②③
Hilton^[26]	2017	乳腺癌骨转移患者	0/73	唑来膦酸	帕米膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/4周，90 mg/次，iv	38	35	12	①②
Himelstein^[27]	2017	实体瘤骨转移/多发性骨髓瘤骨髓瘤患者	765/1057	唑来膦酸	唑来膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/12周，4 mg/次，iv	911	911	96	①
Hortobagyi^[28]	2017	乳腺癌骨转移患者	0/403	唑来膦酸	唑来膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/12周，4 mg/次，iv	200	203	96	①②
Clemons^[29]	2021	实体瘤骨转移患者	103/160	BMA（地舒单抗为主）	BMA	1次/4周，120 mg/次，im	1次/12周，120 mg/次，im	133	130	48	①②
Zhang^[30]	2024	实体瘤骨转移患者	241/467	地舒单抗生物类似药	地舒单抗原研药	1次/4周，120 mg/次，im	1次/4周，120 mg/次，im	354	354	49	①
Li^[31]	2023	实体瘤骨转移患者	240/488	地舒单抗生物类似药	地舒单抗原研药	1次/4周，120 mg/次，im	1次/4周，120 mg/次，im	364	364	49	①
Apsangikar^[32]	2022	实体瘤骨转移患者	43/95	地舒单抗生物类似药	地舒单抗原研药	1次/4周，120 mg/次，im	1次/4周，120 mg/次，im	103	35	36	①②
Wang^[33]	2013	前列腺骨转移患者	137/0	唑来膦酸	氯膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	1600 mg/d，po	69	68	80	①④
Saad^[34]	2002	前列腺骨转移患者	661/0	唑来膦酸	安慰剂	1次/4周，4/8 mg，iv	1次/4周，4/8 mg，iv	435	208	96	①②
Small^[35]	2003	前列腺骨转移患者	378/0	帕米膦酸	安慰剂	1次/4周，90 mg/次，iv	1次/4周，90 mg/次，iv	182	196	27	①
Meulenbeld^[36]	2012	前列腺骨转移患者	592/0	多西他赛+利赛膦酸	多西他赛	30 mg/d，po		291	301	未知	③
Ernst^[37]	2003	前列腺骨转移患者	227/0	氯膦酸+米托蒽醌+泼尼松	安慰剂+米托蒽醌+泼尼松	1次/3周，1 500 mg，po	1次/3周，1 500 mg，po	115	112	28	③④
Musto^[38]	2003	多发性骨髓瘤患者	96/81	帕米膦酸		1次/4周，60 mg，po		89	88	48	①③④
Musto^[39]	2008	多发性骨髓瘤患者	90/73	唑来膦酸		1次/4周，4 mg/次，iv		81	82	48	①④
Attal^[40]	2006	多发性骨髓瘤患者	218/178	帕米膦酸		1次/4周，90 mg，iv		196	200	未知	①
Berenson^[41]	1996	多发性骨髓瘤患者	219/158	帕米膦酸	安慰剂	1次/4周，90 mg，iv	1次/4周，90 mg，iv	196	181	36	①③
Rosen^[42]	2001	乳腺癌骨转移/多发性骨髓瘤患者	201/915	唑来膦酸	帕米膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/4周，90 mg，iv	561	555	100	①②
Avilés^[43]	2007	多发性骨髓瘤患者	49/45	唑来膦酸+化疗	化疗	1次/4周，4 mg/次，iv		46	48	96	①③
Heim^[44]	2004	多发性骨髓瘤患者	77/80	氯膦酸+化疗	化疗	1 600 mg/d，po		77	80	48	①④
Brincker ^[45]	1998	多发性骨髓瘤患者	159/141	帕米膦酸	安慰剂	300 mg/d，po	300 mg/d，po	152	148	72	①②③
Mccloskey^[46]	1998	多发性骨髓瘤患者	311/225	氯膦酸	安慰剂	1 600 mg/d，po	1 600 mg/d，po	264	272	未知	①③
Lahtinen^[47]	1992	多发性骨髓瘤患者	165/171	氯膦酸	安慰剂	2 400 mg/d，po	2 400 mg/d，po	168	168	96	①③
Kraj^[48]	2004	多发性骨髓瘤患者	26/20	帕米膦酸+化疗	化疗	1次/4周，90 mg，iv		23	23	264	①③
Conte^[49]	1996	乳腺癌骨转移患者	0/295	帕米膦酸+化疗	化疗	1次/3周，45 mg，iv		143	152	至疾病进展	①
Hortobagyi^[50]	1996	乳腺癌骨转移患者	0/382	帕米膦酸	安慰剂	1次/4周，90 mg，iv	1次/4周，90 mg，iv	185	197	96	①②③
Theriault^[51]	1999	乳腺癌骨转移患者	0/371	帕米膦酸	安慰剂	1次/4周，90 mg，iv	1次/4周，90 mg，iv	182	189	96	①②③
Hultborn^[52]	1999	乳腺癌骨转移患者	0/404	帕米膦酸	安慰剂	1次/4周，60 mg，iv	1次/4周，60 mg，iv	201	203	96	①④
Berenson^[53]	2001	乳腺癌骨转移/多发性骨髓瘤患者	27/113	唑来膦酸	帕米膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/4周，90 mg，iv	67	73	40	①
Kohno^[54]	2005	乳腺癌骨转移患者	0/228	唑来膦酸	安慰剂	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/4周，4 mg/次，iv	114	114	48	①
Body^[55]	2004	乳腺癌骨转移患者	0/312	伊班膦酸	安慰剂	1次/4周，6 mg/次，iv	1次/4周，6 mg/次，iv	154	158	96	①②
Body^[56]	2004	乳腺癌骨转移患者	0/564	伊班膦酸	安慰剂	50 mg/d，po	50 mg/d，po	287	277	96	①②
Paterson^[57]	1993	乳腺癌骨转移患者	0/173	氯膦酸	安慰剂	1 600 mg/d，po	1 600 mg/d，po	85	88	144	①
Kristensen^[58]	1999	乳腺癌骨转移患者	0/100	氯膦酸	/	1 600 mg/d，po		49	51	96	①③
Tripathy^[59]	2004	乳腺癌骨转移患者	0/291	伊班膦酸	安慰剂	50 mg/d，po	50 mg/d，po	148	143	96	①
Heras^[60]	2009	乳腺癌骨转移患者	0/150	伊班膦酸	安慰剂	1次/4周，6 mg/次，iv	1次/4周，6 mg/次，iv	75	75	96	①②
Tubiana-Hulin^[61]	2001	乳腺癌骨转移患者	0/137	氯膦酸	安慰剂	1 600 mg/d，po	1 600 mg/d，po	69	68	48	①②
Francini^[62]	2011	肺癌骨转移患者	41/14	唑来膦酸	伊班膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	50 mg/d，po	28	27	96	①②
Rosen^[63]	2003	肺癌骨转移和其他实体瘤骨转移患者	526/247	唑来膦酸	安慰剂	1次/4周，4/8 mg/次，iv	1次/4周，4/8 mg/次，iv	523	250	84	①②③
Heras^[64]	2007	结直肠骨转移患者	37/36	伊班膦酸	安慰剂	1次/4周，6 mg/次，iv	1次/4周，6 mg/次，iv	37	36	36	①②
Broom^[65]	2015	肾癌骨转移患者	24/6	依维莫司+唑来膦酸	依维莫司	1次/4周，4 mg/次，iv		15	15	至疾病进展	①②③④
Murakami^[66]	2014	肺癌骨转移患者	63/37	多西他赛+唑来膦酸	多西他赛	1次/4周，4 mg/次，iv		50	50	至疾病进展	①③④
Zaghloul^[67]	2010	膀胱癌骨转移患者	31/9	唑来膦酸	安慰剂	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/4周，4 mg/次，iv	20	20	24	①②
Amadori^[68]	2013	乳腺癌骨转移患者	0/425	唑来膦酸	唑来膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/12周，4 mg/次，iv	216	209	48	①
Addison^[69]	2014	乳腺癌骨转移患者	0/30	帕米膦酸	帕米膦酸	1次/4周，90 mg/次，iv	1次/12周，90 mg/次，iv	13	17	48	①
Amir^[70]	2013	乳腺癌骨转移患者	0/38	帕米膦酸	帕米膦酸	1次/4周，90 mg/次，iv	1次/12周，90 mg/次，iv	19	19	48	①
Katakami^[71]	2023	肺癌骨转移患者	73/36	唑来膦酸	唑来膦酸	1次/4周，4 mg/次，iv	1次/8周，4 mg/次，iv	54	55	48	①②③

干预措施	PLA	ZA^*	PAM^*	DENO^#	DENO	ZA	IBA	PAM	CLO	RIS
ZA^*	1.34（1.07~1.71）^a
PAM^*	1.16（0.35~3.59）	0.86（0.26~2.72）
DENO^#	1.58（1.06~2.36）^a	1.17（0.75~1.83）	1.36（0.41~4.73）
DENO	1.56（1.34~1.86）^a	1.16（0.91~1.51）	1.35（0.43~4.47）	0.99（0.69~1.43）
ZA	1.36（1.24~1.50）^a	1.01（0.82~1.25）	1.17（0.38~3.85）	0.86（0.58~1.27）	0.87（0.76~0.99）^a
IBA	1.26（1.11~1.45）^a	0.94（0.72~1.22）	1.09（0.35~3.61）	0.80（0.53~1.21）	0.81（0.66~0.98）^a	0.93（0.80~1.08）
PAM	1.20（1.09~1.34）^a	0.90（0.70~1.15）	1.04（0.34~3.39）	0.76（0.51~1.14）	0.77（0.64~0.92）^a	0.89（0.78~1.00）	0.95（0.81~1.12）
CLO	1.23（1.08~1.40）^a	0.92（0.70~1.18）	1.06（0.34~3.50）	0.78（0.51~1.18）	0.79（0.64~0.95）^a	0.91（0.78~1.05）	0.97（0.81~1.17）	1.02（0.87~1.20）
RIS	1.03（0.41~2.60）	0.77（0.29~1.99）	0.89（0.21~3.98）	0.65（0.24~1.79）	0.66（0.26~1.68）	0.76（0.30~1.92）	0.81（0.32~2.08）	0.86（0.33~2.17）	0.84（0.33~2.13）
DENO^*	1.65（1.12~2.48）^a	1.23（0.79~1.93）	1.42（0.43~4.99）	1.05（0.62~1.77）	1.05（0.73~1.54）	1.22（0.83~1.80）	1.31（0.87~1.99）	1.37（0.92~2.07）	1.34（0.89~2.05）	1.61（0.58~4.42）

干预措施	PLA	ZA^*	PAM^*	DENO^#	DENO	ZA	IBA	PAM	CLO	RIS
ZA^*	1.34（1.07~1.71）^a
PAM^*	1.16（0.35~3.59）	0.86（0.26~2.72）
DENO^#	1.58（1.06~2.36）^a	1.17（0.75~1.83）	1.36（0.41~4.73）
DENO	1.56（1.34~1.86）^a	1.16（0.91~1.51）	1.35（0.43~4.47）	0.99（0.69~1.43）
ZA	1.36（1.24~1.50）^a	1.01（0.82~1.25）	1.17（0.38~3.85）	0.86（0.58~1.27）	0.87（0.76~0.99）^a
IBA	1.26（1.11~1.45）^a	0.94（0.72~1.22）	1.09（0.35~3.61）	0.80（0.53~1.21）	0.81（0.66~0.98）^a	0.93（0.80~1.08）
PAM	1.20（1.09~1.34）^a	0.90（0.70~1.15）	1.04（0.34~3.39）	0.76（0.51~1.14）	0.77（0.64~0.92）^a	0.89（0.78~1.00）	0.95（0.81~1.12）
CLO	1.23（1.08~1.40）^a	0.92（0.70~1.18）	1.06（0.34~3.50）	0.78（0.51~1.18）	0.79（0.64~0.95）^a	0.91（0.78~1.05）	0.97（0.81~1.17）	1.02（0.87~1.20）
RIS	1.03（0.41~2.60）	0.77（0.29~1.99）	0.89（0.21~3.98）	0.65（0.24~1.79）	0.66（0.26~1.68）	0.76（0.30~1.92）	0.81（0.32~2.08）	0.86（0.33~2.17）	0.84（0.33~2.13）
DENO^*	1.65（1.12~2.48）^a	1.23（0.79~1.93）	1.42（0.43~4.99）	1.05（0.62~1.77）	1.05（0.73~1.54）	1.22（0.83~1.80）	1.31（0.87~1.99）	1.37（0.92~2.07）	1.34（0.89~2.05）	1.61（0.58~4.42）

干预措施	PLA	DENO	ZA	IBA	PAM	DENO^*	ZA^*
DENO	1.64（1.33~2.09）^a
ZA	1.40（1.23~1.64）^a	0.86（0.72~1.02）
IBA	1.42（1.19~1.76）^a	0.87（0.67~1.12）	1.01（0.84~1.22）
PAM	1.34（1.13~1.65）^a	0.82（0.63~1.07）	0.96（0.78~1.17）	0.95（0.73~1.21）
DENO^*	1.81（1.12~2.97）^a	1.10（0.71~1.72）	1.28（0.81~2.05）	1.27（0.77~2.1）	1.34（0.81~2.23）
ZA^*	1.30（0.81~2.11）	0.79（0.48~1.29）	0.92（0.58~1.45）	0.91（0.55~1.49）	0.96（0.58~1.58）	0.72（0.37~1.37）
DENO^#	1.14（0.67~1.98）	0.69（0.42~1.13）	0.81（0.48~1.36）	0.80（0.46~1.39）	0.85（0.49~1.48）	0.63（0.33~1.22）	0.88（0.44~1.76）