摘要： 目的  分析亚甲基四氢叶酸还原酶基因（MTHFR）和甲硫氨酸合成酶基因（MTR）多态性与口服叶酸治疗高同型半胱氨酸血症（HHcy）疗效的关系及基因与环境在治疗效果中的交互作用。方法  选取2014年6-9月于郑州大学第五附属医院神经内科检查血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平的住院HHcy患者515例为研究对象。常规治疗基础上给予口服叶酸（5 mg/d）治疗90 d。治疗中期（叶酸补充45 d）行第1次电话随访，治疗结束（叶酸补充90 d）行第2次电话随访，督促患者遵循医嘱服药，并在治疗结束后到医院复查血浆Hcy水平。按照复查血浆Hcy水平将患者分为失败组（Hcy≥15.0 μmol/L）和成功组（Hcy<15.0 μmol/L）。收集患者的基线资料，选取MTHFR上2个单核苷酸多态性（SNP）位点和MTR上1个SNP位点，分别为：rs1801133、rs1801131和rs1805087；采用Sequenom公司的时间飞行质谱生物芯片系统（Mass Array系统）检测基因分型和等位基因，采用多因素降维法（MDR）分析基因-环境交互作用。结果  随访结束后，剔除服药依从性差或者失访患者131例，剔除两次服药依从性均一般的患者125例，剩余259例。其中失败组115例，成功组144例。失败组患者糖尿病病史发生率、高血压病史发生率、冠心病病史发生率、基线血浆Hcy水平均高于成功组（P＜0.05）。成功组3个SNP位点的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡（rs1801133：χ2=0.11，P=0.170；rs1801131：χ2=0.00，P=1.000；rs1805087：χ2=0.01，P=0.860）。单因素非条件Logistic回归分析结果显示，rs1801133位点的TT基因型、T等位基因，rs1801131位点的AC基因型、AC+CC基因型、C等位基因与叶酸治疗HHcy疗效有回归关系（P＜0.05）。MDR软件结果显示，最优模型为高血压病史、冠心病病史和rs1801133的三因素交互模型（P＜0.05）。结论  MTHFR rs1801133位点的TT基因型和等位基因T可增加叶酸治疗HHcy失败的风险；rs1801131位点的AC基因型、AC+CC基因型和等位基因C可降低叶酸治疗HHcy失败的风险。MTR rs1805087位点基因型及等位基因与叶酸治疗HHcy疗效无回归关系。高血压病史、冠心病病史、rs1801133位点对叶酸治疗HHcy的疗效具有交互作用。

关键词: 高半胱氨酸, 亚甲基四氢叶酸还原酶(NADPH), 5-甲基四氢叶酸-高半胱氨酸S-甲基转移酶, 基因多态性, 叶酸, 治疗结果