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           游 PI3K/AKT 信号的传导被抑制，从而抑制细胞生存基因的                     莫唑胺可导致肿瘤软化和韧性增加，便于手术切除                ［9］ 。理论上，
           上调，促进 T 淋巴细胞凋亡        ［34］ 。在一般生理机制下，PD-1           替莫唑胺不仅可用于抑制肿瘤生长和激素分泌，还可用于术
           与 PD-L1 相互识别后，产生的免疫抑制信号是为了防止过度                      前辅助治疗，然而术前应用替莫唑胺辅助治疗的方案尚未进
           免疫，保护宿主免受自身免疫性疾病侵袭                ［33］ 。研究证明，       行大量研究。
           癌细胞会上调自身 PD-L1 的表达。当 T 淋巴细胞杀伤癌细胞                    6.2 维甲酸（retinoic acid，RA） RA作为一种维生素A衍生物，
           时，PD-1 与 PD-L1 相互结合，从而抑制 T 淋巴细胞增殖，                  是皮肤、眼睛和大脑等靶器官细胞增殖的重要调节剂。RA 与
           诱导 T 淋巴细胞程序性凋亡，并抑制白介素 2、干扰素 γ 和                     其核受体结合形成异二聚体，抑制靶基因转录                ［43］ 。在动物模
           肿瘤坏死因子 α 的产生，降低杀伤性 T 淋巴细胞的活性，癌                      型中，RA 通过抑制 POMC 的表达抑制 ACTH 肿瘤细胞增殖并
           细胞便能成功逃脱免疫杀伤          ［35］ 。研究者发现 61%（17/28）        抑制 ACTH 分泌，从而缩小肿瘤体积、改善临床症状并延长
           的患者垂体促肾上腺皮质激素腺瘤组织表达 PD-L1                ［36］ 。而    生存期且没有显著的毒副作用           ［44］ 。另有研究发现，RA 可增
           KEMENY 等 ［37］ 发现 14%（4/28）的患者腺瘤组织 PD-L1 呈           加垂体促肾上腺皮质激素腺瘤细胞的 D2 表达              ［9］ ，但对正常
           阳性。PD-L1 在不同研究样本中的表达差异很大，这可能是                       ACTH 细胞并不产生此作用。有研究发现，对 7 例库欣病患者
           因为 PD-L1 的表达随着血清 ACTH 和皮质醇水平的升高而显                   应用 RA10~80 mg/d 治疗 6 个月后，5 例患者的尿游离皮质醇
           著增加  ［36］ 。KEMENY 等 ［37］ 还发现，体外培养的小鼠垂体促             降低了 50% 以上，治疗 12 个月后 5 例中有 3 例患者的尿游离
           肾上腺皮质激素腺瘤细胞显著表达 PD-L1，且在肿瘤种植生                       皮质醇恢复正常      ［45］ 。16 例经手术治疗后未缓解的库欣病患
           长 8 周后，在体内仍保持这种 PD-L1 表达模式           ［36］ 。以上发      者在应用 RA 治疗 6 个月后，6 例患者血皮质醇恢复正常              ［46］ 。
           现提示，阻断 PD-L1 有望成为治疗库欣病患者的新方法。                       这些均提示 RA 可能是一种有效的治疗库欣病的药物。
           5.2 PD-1/PD-L1 阻断剂的应用 现已证明 PD-1/PD-L1 阻断            6.3  睾 丸 孤 核 受 体 4（testicular orphan receptor 4，TR4）
           剂通过提前关闭 T 淋巴细胞上的 PD-1 分子通道重新激活了                     TR4 属于核受体超家族的一员，在包括精子发生、脂蛋白调
           T 淋巴细胞的抗肿瘤作用。KEMENY 等          ［37］ 验证了抗 PD-L1      节和中枢神经系统发育在内的多种细胞过程中调节基因转录。
           抗体在库欣病小鼠皮下和颅内模型治疗中的有效性。皮下移                          免疫细胞化学研究显示，TR4 在人垂体促肾上腺皮质激素腺
           植肿瘤后小鼠进行抗 PD-L1 治疗可显著抑制肿瘤生长和血                       瘤中过度表达，并定位于细胞核，而在正常 ACTH 细胞的细
           清 ACTH 分泌，一组小鼠的肿瘤完全消退。颅内模型小鼠在                       胞核中没有发现     ［25］ 。TR4 在垂体促肾上腺皮质激素肿瘤细胞
           抗 PD-1 治疗 30 d 和 60 d 的存活率分别为 50% 和 40%，而对          中的异常表达可能源于 EGFR 信号通路，因此其表达也可能
           照组两个时间点的存活率均为 0          ［37］ 。一例 35 岁的女性患者         与 USP8 有关 ［47］ 。实验发现，TR4 过表达导致垂体促肾上腺
           在进行 5 个周期的抗 CTLA-4 试剂（ipilimumab）和抗 PD-1            皮质激素腺瘤细胞增殖、POMC 转录、ACTH 分泌和肿瘤侵袭
           抗体（nivolumab）联合免疫治疗后，颅内垂体促肾上腺皮质                     性增加，下调 TR4 表达后体内垂体促肾上腺皮质激素腺瘤生
           激素腺瘤缩小了 59%，血浆 ACTH 水平显著下降（从 4 550                  长和 ACTH 分泌受到了抑制       ［25，29］ 。此外，TR4 还破坏了 GR
           mg/ml 下降到 66 mg/ml） ［38］ 。与此相反的是另有报道应用抗             和 POMC 基因启动子的相互作用，提示 TR4 与糖皮质激素抵
           PD-1 抗体（Pembrolizumab）治疗 1 例难治性库欣病患者 4 个            抗有关  ［47］ 。这些发现使 TR4 成为一个潜在的治疗库欣病的
           周期后，影像学显示该患者垂体病变进展，血清 ACTH 和尿                       靶点，但迄今为止还没有开发出直接作用于该靶点的药物。
           皮质醇水平升高，提示其治疗效果不佳             ［39］ 。其失败的原因可         由于 TR4 通过磷酸化 MAPK/ERK 途经增强 POMC 启动子，因
           能是该患者持续存在过高的皮质醇所致的免疫抑制作用使抗                          此有研究者应用 MEK-162（MAPK/ERK 途经抑制剂）尝试治
           PD-1 抗体药效减弱和免疫反应下降。PD-1/PD-L1 阻断剂可                  疗小鼠 ACTH 肿瘤，结果表明 MEK-162 可抑制 POMC 转录、
           能是治疗库欣病的一种方法，但还需要进一步的基础研究和                          ACTH 分泌和细胞增殖，减少 TR4 表达和 TR4 与 POMC 启动
           临床试验来进行验证。                                          子结合  ［48］ 。然而靶向抑制 MAPK/ERK 途经会影响多种因子
           6 其他药物                                              的活性，并不仅限于 TR4，因此在实验中要注意 MEK-162 潜
           6.1 替莫唑胺 替莫唑胺是一种口服的第二代烷化剂，通过                        在的毒副作用。
           甲基化 DNA 来诱导 DNA 错配修复，从而导致肿瘤细胞凋亡，                    7 展望
           使肿瘤缩小和坏死       ［40］ 。该药物可穿过血 - 脑脊液屏障，目                  近年来，随着对库欣病发病机制的深入研究，越来越多
           前是侵袭性垂体腺瘤和垂体腺癌的一线治疗药物。SHEEHAN                       的药物引起了研究者们的关注。然而对于库欣病患者来说，
           等 ［41］ 发现仅 50 μmol/L 的替莫唑胺可显著抑制 AtT-20 小鼠           作用于垂体药物的安全性和有效性尚未得到大量的临床数据
           的垂体促肾上腺皮质激素腺瘤细胞活性并诱导其凋亡。18 例                        支持。到目前为止，除了帕瑞肽外，还没有药物被允许用于
           库欣病患者应用替莫唑胺治疗后，12 例患者 ACTH 分泌减少                     库欣病的临床治疗。这需要更多的临床试验来验证各种药物
           50% 以上，10 例患者肿瘤体积缩小 20% 以上           ［42］ 。替莫唑      的有效性及安全性。
           胺的疗效可能受肿瘤细胞内基因表达的影响，其中最重要的                              作者贡献：李玲、张会娟进行文章的构思与设计；李玲
           是一种编码蛋白质 O6- 烷基鸟嘌呤 DNA 烷基转移酶的基因                     进行研究资料收集整理及撰写论文；张会娟负责文章的质量
           （MGMT）  ［40］ ，在垂体促肾上腺皮质激素腺瘤中，MGMT 甲                 控制、审校并对文章整体负责。
           基化对替莫唑胺治疗的反应性具有正向预测价值。此外，替                              本文无利益冲突。
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