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               库欣病主要是由垂体促肾上腺皮质激素腺瘤分泌过多的
                                                                本文的价值及局限性：
           垂体促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）
                                                                    （1）本文致力于论述垂体促肾上腺皮质激素腺瘤导向
           刺激肾上腺皮质过度分泌皮质醇引起的一种代谢性疾病。库
                                                                药物及其相应作用机制，以期进一步加深对库欣病治疗的
           欣病是内源性库欣综合征中最常见的一种类型，约占库欣综                           了解，为制订更有效的治疗策略提供理论参考。
           合征的 70%、垂体腺瘤的 14%      ［1］ 。目前针对库欣病的首选治
                                                                    （2）到目前为止，除了帕瑞肽被欧洲联盟及美国
           疗方式为手术切除垂体腺瘤，但部分患者因各种原因无法手
                                                                FDA 批准用于治疗库欣病外，本文中的其他药物均未被允
           术、术后未缓解或复发常需要药物治疗。针对垂体促肾上腺
                                                                许用于库欣病的治疗，对于这些药物的临床疗效及安全性
           皮质激素腺瘤的药物兼具抑制肿瘤生长和减少 ACTH 分泌的
                                                                需要更多的临床试验来验证。
           双重特性，然而目前在临床中仅有帕瑞肽被允许用于手术失
           败或不能手术的患者，且个体治疗效果差异大。故新的作用                          能直接抑制垂体的生长，其中 D2 是其在脑垂体中最重要的受
           于垂体治疗库欣病的药物已成为研究热点。                                 体。D2 和 DA 结合后通过抑制腺苷酸环化酶和磷脂酰肌醇代
               本文将从针对垂体促肾上腺皮质激素腺瘤生长和抑制                         谢发挥作用    ［8］ 。有研究显示，高达 75% 的垂体促肾上腺皮质
           ACTH 分泌的几种药物及其相应作用机制进行论述，以期进一                       激素腺瘤表达 D2    ［8］ ，D2 参与 POMC 基因表达的负调控。研
           步加深对库欣病治疗的了解，为制订更有效的治疗策略提供                          究发现，D2 缺陷小鼠的 POMC 表达增加、ACTH 水平升高、
           理论参考。                                               皮质醇相应增加，随之肾上腺肥大，提示 DA 在控制 POMC
           1 生长抑素类似物和多巴胺受体激动剂                                  表达中发挥重要作用       ［9］ 。卡麦角林是一种强效的多巴胺受体
           1.1 生长抑素类似物 生长抑素（somatostatin，SST）是一种               激动剂，对 D2 有很高的亲和力，实验证明其可抑制 ACTH 释
           肽类激素，在调节内分泌系统中具有重要作用，主要控制垂                          放 ［10］ 。PIVONELLO 等 ［11］ 给 20 例垂体手术失败的库欣病患
           体生长激素分泌和胰腺胰岛素分泌。SST 作用于 5 种不同的                      者服用卡麦角林，15 例患者在治疗 3 个月后显示该药有效（8
           生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR），SSTR 是 G 蛋       例患者尿游离皮质醇下降 25% 以上，7 例恢复正常），8 例患
           白偶联跨膜受体，在全身广泛表达。研究发现，SST 可降低                        者在治疗 24 个月后皮质醇的分泌得到持续控制，且无明显毒
           小鼠垂体阿片 - 促黑素细胞皮质素原（proopiomelanocortin，             副作用。一项包括 53 例库欣病患者的回顾性研究中，卡麦角
           POMC）的 mRNA 表达、抑制 ACTH 的合成和释放           ［2］ 。人体     林（0.5~3.5 mg/ 周）治疗 12 个月后，40% 的患者尿游离皮质
           垂体促肾上腺皮质激素腺瘤表达多种 SSTR 亚型，其中 SSTR5                   醇恢复正常    ［12］ 。此外，一位库欣病术后复发的女性妊娠患者
           是主要亚型。帕瑞肽是一种对 SSTR5 具有高亲和力的多受体                      应用卡麦角林（3.5 mg/ 周）后临床症状明显缓解，且在整个
           靶向生长抑素类似物，可抑制 ACTH 释放。一项包含 612 例                    妊娠期间继续应用卡麦角林（2 mg/ 周）监测到 24 h 尿游离皮
           库欣病患者的Ⅲ期随机双盲临床试验显示，2 次 /d、皮下注                       质醇在参考范围内      ［13］ ，这表明卡麦角林可能是治疗库欣病妊
           射 600 μg 和 900 μg 的帕瑞肽 6 个月后各可诱导 15% 和 26%          娠患者的一种有效且安全的药物。目前，卡麦角林还未被批
           的患者尿游离皮质醇降至正常，经过 12 个月的治疗，600 μg                    准用于治疗库欣病，仍需进一步研究来评估卡麦角林治疗库
           组中 13% 的患者和 900 μg 组中 25% 的患者尿游离皮质醇保                欣病的疗效和安全性。
                                                        ［3］
           持正常，临床症状得到改善（如体质量、腰围和血压降低） 。                            最近的研究发现，许多 ACTH 细胞同时表达 SSTR 和
           一项包含 58 例患者的研究显示，帕瑞肽治疗 12 个月后，50%                   D2，且这些受体可能通过膜相互作用或形成二聚体协同作
           的患者尿游离皮质醇降至正常，其中 20 例患者在治疗 24 个月                    用 ［14］ 。研究发现，SST 和 DA 的嵌合化合物具有更强的治疗
           后尿游离皮质醇仍得到控制         ［4］ ，表明该药可长期应用治疗库欣             效果，可降低促肾上腺皮质激素腺瘤的细胞活力，减少 ACTH
           病且无明显毒副作用。一项包含 150 例患者的评估肌注帕瑞肽                      分泌，并促进相关蛋白的凋亡           ［15］ 。BIM-23A760 是第一代嵌
           （1 次 / 月）疗效和安全性的Ⅲ期研究显示，在接受 10 mg、                   合化合物，有抑制垂体促肾上腺皮质激素腺瘤 ACTH 分泌的
           30 mg 帕瑞肽治疗的患者中，10 mg 组中 41.9% 的患者和 30 mg           作用，然而在临床试验中发现该药物会产生一种具有 DA 活
           组中 40.8% 的患者尿游离皮质醇恢复正常         ［5］ 。另有报道，帕瑞         性的代谢物，该代谢物会逐渐累积并抑制药物疗效                 ［16］ 。经过
           肽在应用 12 个月、24 个月和 36 个月时，库欣病的控制率分别                  进一步研究，开发了第二代嵌合化合物 BIM-23B065，该药物
           维持在 51.9%、65.5% 和 72.2%，此外在用药 24 个月后，约有             目前还处于早期研发阶段         ［16］ 。
           65% 的垂体大腺瘤患者肿瘤体积缩小 >20%          ［6］ 。现帕瑞肽已被        2 细胞周期蛋白 E（cyclin E）及其激酶 2
           欧洲联盟及美国 FDA 批准用于治疗库欣病，适用于垂体手术不                      2.1 Cyclin E 及其激酶 2 作用机制 Cyclin E 与细胞周期蛋
           成功或不适合手术的患者。                                        白依赖型激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）2 形成的复合
           1.2 多巴胺受体（dopamine receptor，DR）激动剂 多巴胺              物主要在细胞周期的 G1/S 期发挥作用，该复合物通过磷酸化
           （dopamine，DA）是人体中枢神经系统中主要的儿茶酚胺类                     其底物如 RB、P107 等进而刺激转录因子 E2F 家族成员，导
           神经递质，是内分泌系统特别是下丘脑 - 垂体 - 肾上腺 HPA                    致细胞无限制增殖。研究发现，在垂体促肾上腺皮质激素腺
           轴的重要调节剂，可直接作用于垂体前叶。DA 通过与 DR 结                      瘤细胞中，与 CDK2 相关并在 G1/S 期起作用的 cyclin E 过度
           合发挥作用，DR 包括 5 种不同的亚型 D1~D5，分布在不同的                   表达，且抑制 cyclin E /CDK2 的 p27/kip1 肿瘤抑制蛋白显著
           细胞、组织和器官中。1978 年 PAWLIKOWSKI 等         ［7］ 发现 DA    减少  ［17］ 。在垂体肿瘤转化基因（pituitary tumor transforming
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