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           gene，PTTG）驱动的垂体促肾上腺皮质激素腺瘤斑马鱼模型                      该药不仅可以减轻体内肿瘤的重量，也显著降低肿瘤组织中
           中发现，cyclin E 显著上调而 p27、RB 没有变化     ［18］ 。研究发现，      POMC和PTTG mRNA水平以及血浆ACTH和皮质醇的水平             ［28］ 。
           在 25 例库欣病患者的肿瘤样本中发现约一半患者的抑癌基因                       EGFR 抑制剂可抑制垂体促肾上腺皮质激素腺瘤细胞增殖和激
           Brg1 和 / 或 cyclin E 表达紊乱 ［19］ ，表明 Brg1 抑制肿瘤能力的      素的分泌，可能会成为库欣病的重要治疗药物。
           丧失和 cyclin E 上调可能促进垂体促肾上腺皮质激素腺瘤的发                   4 热休克蛋白 90（heat shock protein 90，HSP90）
           生。此外，敲除 p27 诱导的垂体肿瘤模型发现，过表达 cyclin                  4.1 HSP90 的作用机制 HSP90 是热休克蛋白家族中一种重
           E 可导致肿瘤增大     ［19］ ，进一步证实了 cyclin E 具有促进垂体          要的蛋白，含有 3 个功能区：N 末端结构域、中间结构域和
           促肾上腺皮质激素腺瘤发生、发展和增殖的作用。                              C 末端结构域。其作为分子伴侣在细胞信号传导、应激反应
           2.2 CDK 抑制剂的应用 目前 CDK 抑制剂已被证明在临床                    或调节癌症和疾病进展中发挥作用。既往的研究报道显示，
           前研究中有效。Roscovitine 是第二代 CDK 抑制剂，主要针对                HSP90在多种癌症中（如乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、卵巢癌等）
           cyclin E/CDK2 ［19］ 。有报道，应用 roscovitine 治疗库欣病小鼠      高表达。糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）是
           的血浆 ACTH、皮质醇水平明显下降且肿瘤体积显著缩小                 ［18］ 。  HSP90 的受体之一，HSP90 调控 GR 在细胞内的运输、折叠、
           体内外分子分析表明，roscovitine 通过上调 p21、p27 和 p57            成熟和活化。GR 和 HSP90 结合后，GR 就可以从低亲和力部
           表达诱导垂体促肾上腺皮质激素腺瘤细胞衰老和退出细胞周                          分的未折叠状态转换为高亲和力的完全成熟构象                 ［29］ ，在这种
           期，并通过下调 cyclin E 表达来抑制 ACTH 分泌       ［18］ 。此外，      情况下，GR 会更高程度地被 HSP90 保留在细胞质中，导致
           roscovitine 可抑制 POMC mRNA 表达和 ACTH 生成，对 POMC        GR 的 DNA 结合减少和转录活性下降，从而在垂体水平增强
           启动子也有直接的抑制作用并可抑制 E2F1 与 POMC 调控序列                   了糖皮质激素抵抗。研究证明，HSP90 在垂体促肾上腺皮质
           的相互作用    ［20］ 。以上研究结果表明，选择性 CDK 抑制剂可                激素腺瘤中的表达明显高于正常的垂体 ACTH 细胞和无功能
           以有效靶向抑制垂体促肾上腺皮质激素腺瘤的生长和激素分                          腺瘤，来自库欣病患者的垂体促肾上腺皮质激素腺瘤中约有
           泌。目前已有研究者进行了 roscovitine 治疗库欣病的Ⅱ期临床                 86%（12/14）HSP90 阳性样本，而无功能腺瘤中仅 20%（3/15）
           研究（NCT02160730），这使得该药有希望成为库欣病患者新                    表达 HSP90 ［30］ 。
           的治疗选择。                                              4.2 HSP90 抑 制 剂 的 应 用 HSP90 的 作 用 及 与 GR 的 结
           3 表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，       合 可 在 其 N 末 端 或 C 末 端 受 到 影 响：17-allylamino-17-
           EGFR）                                               demethoxygeldanamycin （17-AAG）是 HSP90 的 N 端抑制剂，
           3.1 EGFR 通路对肿瘤的作用机制 EGFR 是一种 170-kDa                水飞蓟宾是 HSP90 的 C 端抑制剂。对 AtT-20 细胞的实验表明，
           的单体糖蛋白，在很多组织中表达，并参与许多细胞存活和                          17-AAG 能抑制细胞增殖和 ACTH 分泌，还能促进其凋亡             ［31］ 。
           生长过程。目前，已有研究证明 EGFR 在垂体促肾上腺皮质                       此外，17-AAG 还能抑制 AtT-20 细胞中 POMC 的转录，当用
           激素腺瘤细胞中广泛表达        ［21］ 。EGFR 与表皮生长因子结合后，           10 μmol/L 的 17-AAG 处理 AtT-20 细胞 48 h 后，POMC 转录
           导致 EGFR C 末端的酪氨酸残基自动磷酸化           ［22］ ，进而激活下       水平较基线降低约 75%      ［31］ 。此外，USP8 突变肿瘤细胞在细
           游的 MAPK 通路，一方面可促进肿瘤细胞增殖，另一方面参                       胞活性和 POMC 转录方面对 17-AAG 表现出更高的敏感性，
           与 POMC 表达以及 ACTH 分泌的调控       ［9］ 。有研究发现，垂体          17-AAG 剂量依赖性地降低下游 MAPK 通路激活的 EGFR 和
           促肾上腺皮质激素腺瘤中存在 USP8 基因的体细胞突变                ［23］ 。   p-ERK1/2 的表达 ［31］ 。水飞蓟宾通过抑制 ATP 水解阻止 GR
           进一步研究发现，垂体促肾上腺皮质激素腺瘤中 USP8 基因的                      与 HSP90 结合。在 AtT-20 小鼠中应用水飞蓟宾可显著抑制肿
           突变率为 36%   ［24］ 。EGFR 是 USP8 的一个重要的去泛素化靶            瘤生长，实验组血浆 ACTH 和皮质醇浓度也明显低于对照组，
           点，USP8 基因突变会使 EGFR 下调受损、稳定性和信号传导                    实验组不正常的脂肪堆积症状也得到明显改善                ［30］ 。此外，实
           增强，增加 POMC mRNA 转录、细胞增殖和 ACTH 分泌           ［25］ ，   验证明水飞蓟宾不影响正常细胞分泌 ACTH             ［30］ 。水飞蓟宾已
           从而促进垂体促肾上腺皮质激素腺瘤的形成。                                用于治疗药物诱导的肝毒性和前列腺癌，已在人体证实其安
           3.2 EGFR 抑制剂的应用 吉非替尼是一种以 EGFR 为靶点                   全性 ［32］ 。以上研究结果表明，HSP90 抑制剂为治疗库欣病提
           的酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断酪氨酸激酶结构域中的细胞                          供了机会。
           内三磷酸腺苷位点发挥作用，现主要用于治疗非小细胞肺                           5 PD-1/PD-L1 通路
           癌。研究发现，该药物可以阻断 EGFR 诱导的 POMC 表达和                    5.1 PD-1/PD-L1 的 作 用 机 制  程 序 性 死 亡 蛋 白 受 体 1
           ACTH 分泌 ［10］ 。在手术切除的人和犬体外培养的垂体促肾上                   （programmed cell death protein 1，PD-1）是由基因 PDCD1 编
           腺皮质激素腺瘤中，阻断 EGFR 可抑制 POMC 的表达，在小                    码的 1 种具有 288 个氨基酸的 55-kDa 的跨膜蛋白，在 N 端
           鼠体内模型中应用吉非替尼阻断 EGFR 活性，可减弱 POMC                     和 C 端分别具有两个独立的酪氨酸碱基：免疫受体酪氨酸抑
           的表达、抑制 ACTH 细胞增殖、促进其凋亡            ［26］ 。拉帕替尼是       制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM）
           EGFR 和 HER2 的特异性受体酪氨酸激酶抑制剂，具有广谱抗                    和免疫受体酪氨酸开关基序（immunoreceptor tyrosine-based
           肿瘤活性   ［27］ 。ASARI 等 ［28］ 发现拉帕替尼可降低 AtT-20 细        switch motif，ITSM） ［33］ 。PD-L1 是 PD-1 的 配 体， 当 PD-1
           胞中 POMC mRNA 水平和 ACTH 水平，还可抑制细胞增殖、                  与 PD-L1 结合时，ITSM 磷酸化并被激活，活化的 ITSM 可以
           诱导凋亡，并降低 PTTG 的 mRNA 水平。在小鼠的体内实验中，                  去磷酸化 T 淋巴细胞受体（T cell receptor，TCR），导致下
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