Efficacy and Safety of Anti-tuberculosis Drugs for the Treatment of Multidrug Resistance-tuberculosis: a Network Meta-analysis

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0530

Abstract

Abstract:

Background

Second-line anti-tuberculosis drugs are widely used in clinic for multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB) . At present, there are several reticulated meta-analyses investigating them, but the effect is not very satisfactory.

Objective

To systematically evaluate the efficacy and safety of five anti-tuberculosis chemotherapy regimens in the treatment of MDR-TB.

Methods

Randomized controlled trials (RCTs) on anti-tuberculosis drug for MDR-TB were retrieved from PubMed, Medline, Web of Science, VIP, and Wanfang data from January 2010 to March 2022. The experimental group was treated with individualized treatment combined with moxifloxacin (Mfx) , levofloxacin (Lfx) , linezolid (Lzd) , clofazimine (Cfz) and bedaquiline (Bdq) . The control group was treated with individualized treatment combined with placebo or Lfx. After literature screening and data extraction, quality assessment was performed using the risk of bias assessment tool provided by the Cochrane system evaluator handbook 5.1.0. Bayesian network Meta-analysis on the rate of sputum culture conversion, clinical efficacy rate and incidence of adverse reactions was conducted using GeMTC 0.14.3 software and Stata SE 15.0 software.

Results

A total of 39 RCTs and 3 860 patients were included. Results of Meta-analysis showed that the rate of sputum culture conversion of Bdq, Cfz, Lfx, Lzd, Mfx, were higher than those of placebo〔OR=3.49, 95%CI (2.11, 5.73) ; OR=2.85, 95%CI (1.93, 4.23) ; OR=2.93, 95%CI (1.45, 6.94) ; OR=6.37, 95%CI (3.67, 11.31) ; OR=8.15, 95%CI (3.97, 18.47) 〕 (P<0.05) . The rate of sputum culture conversion of Cfz and Lfx was lower than Mfx〔OR=0.34, 95%CI (0.14, 0.80) ; OR=0.36, 95%CI (0.24, 0.55) 〕 (P<0.05) , and Cfz was lower than Lzd〔OR=0.44, 95%CI (0.23, 0.91) 〕 (P<0.05) in rate of sputum culture conversion. The surface under the cumulative ranking curve area (SUCRA) ranking showed the following: Mfx (94.3%) >Lzd (82.1%) >Bdq (50.2%) >Lfx (37.5%) >Cfz (35.9%) >placebo (0.1%) . The clinical response rates for Bdq, Cfz, Lfx, Lzd and Mfx were all higher than that of placebo〔OR=2.80, 95%CI (1.74, 4.46) ; OR=2.02, 95%CI (1.33, 3.08) ; OR=4. 93, 95%CI (2.13, 11.50) ; OR=5.72, 95%CI (3.44, 10.08) ; OR=3.20, 95%CI (1.16, 9.21) 〕 (P<0.05) , and Bdq, Cfz, and Lfx had lower clinical response rates than Mfx〔OR=0.27, 95%CI (0.08, 0.77) ; OR=0.19, 95%CI (0.07, 0.53) ; OR=0.47, 95%CI (0.29, 0.74) 〕 (P<0.05) , and lower clinical response rates for Bdq and Cfz than Lzd〔OR=0.49, 95%CI (0.23, 0.97) ; OR=0.35, 95%CI (0.17, 0.68) 〕 (P<0.05) , and the SUCRA ranking showed the following: Mfx (87.4%) >Lzd (86.2%) >Lfx (54.6%) >Bdq (47.3%) >Cfz (24.3%) >placebo (0.1%) . There were no significant differences both in the incidence of adverse reactions among the 5 anti-tuberculosis drugs and placebo (P>0.05) and in the incidence of adverse reactions of each anti-tuberculosis drugs between groups (P>0.05) .

Conclusion

Current evidence suggests that Mfx and Lzd are more effective than other drugs in the treatment of MDR-TB. The results of the study need to be further verified due to the small number clinical studies and sample size.

Key words: Tuberculosis, multidrug-resistant, Moxifloxacin, Levofloxacin, Linezolid, Clofazimine, Bedaquiline, Network meta-analysis

摘要：

背景

二线抗结核药物在临床上广泛运用于耐多药结核病（MDR-TB），目前有多篇网状Meta分析对其进行研究，但治疗效果并不是令人十分满意。

目的

系统评价5种抗结核药物化疗方案治疗MDR-TB的疗效和安全性。

方法

计算机检索PubMed、Medline、Web of Science、维普网和万方数据知识服务平台关于抗结核药物化疗方案治疗MDR-TB的随机对照试验（RCT），检索时限为2010年1月至2022年3月。试验组采用个体化治疗方案分别联用莫西沙星（Mfx）、左氧氟沙星（Lfx）、利奈唑胺（Lzd）、氯法齐明（Cfz）、贝达喹啉（Bdq），对照组采用个体化治疗方案分别联用安慰剂、Lfx。筛选文献并提取数据后，运用Cochrane系统评价员手册5.1.0提供的偏倚风险评估工具进行质量评价；采用GeMTC 0.14.3软件和StataSE 15.0软件对痰培养转阴率、临床有效率、不良反应发生率进行贝叶斯网状Meta分析。

结果

共纳入39项RCT，共计3 860例患者。网状Meta分析结果显示，Bdq、Cfz、Lfx、Lzd、Mfx的痰培养转阴率均高于安慰剂〔OR=3.49，95%CI（2.11，5.73）；OR=2.85，95%CI（1.93，4.23）；OR=2.93，95%CI（1.45，6.94）；OR=6.37，95%CI（3.67，11.31）；OR=8.15，95%CI（3.97，18.47）〕（P<0.05），Cfz和Lfx的痰培养转阴率低于Mfx〔OR=0.34，95%CI（0.14，0.80）；OR=0.36，95%CI（0.24，0.55）〕（P<0.05），Cfz的痰培养转阴率低于Lzd〔OR=0.44，95%CI（0.23，0.91）〕（P<0.05），累积排序概率曲线下面积（SUCRA）排序显示：Mfx（94.3%）>Lzd（82.1%）>Bdq（50.2%）>Lfx（37.5%）>Cfz（35.9%）>安慰剂（0.1%）。Bdq、Cfz、Lfx、Lzd、Mfx的临床有效率均高于安慰剂〔OR=2.80，95%CI（1.74，4.46）；OR=2.02，95%CI（1.33，3.08）；OR=4.93，95%CI（2.13，11.50）；OR=5.72，95%CI（3.44，10.08）；OR=3.20，95%CI（1.16，9.21）〕（P<0.05），Bdq、Cfz和Lfx的临床有效率低于Mfx〔OR=0.27，95%CI（0.08，0.77）；OR=0.19，95%CI（0.07，0.53）；OR=0.47，95%CI（0.29，0.74）〕（P<0.05），Bdq和Cfz的临床有效率低于Lzd〔OR=0.49，95%CI（0.23，0.97）；OR=0.35，95%CI（0.17，0.68）〕（P<0.05），SUCRA排序显示：Mfx（87.4%）>Lzd（86.2%）>Lfx（54.6%）>Bdq（47.3%）>Cfz（24.3%）>安慰剂（0.1%）。5种抗结核药物与安慰剂不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；各抗结核药物不良反应发生率组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

结论

当前证据表明，Mfx和Lzd治疗MDR-TB相对于其他药物的疗效更优，因纳入研究与样本量较少，研究结果还需进一步验证。

关键词: 结核, 抗多种药物性, 莫西沙星, 左氧氟沙星, 利奈唑胺, 氯法齐明, 贝达喹啉, 网状Meta分析

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Figures/Tables 9

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[65]	ANGER H A，DWORKIN F，SHARMA S，et al. Linezolid use for treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis，New York City，2000-06[J]. J Antimicrob Chemother，2010，65（4）：775-783. DOI：10.1093/jac/dkq017.

第一作者	发表时间（年）	国家	样本量（T/C）	干预措施		平均年龄（岁）		疗程	随访时间	结局指标
第一作者	发表时间（年）	国家	样本量（T/C）	T	C	T	C	疗程	随访时间	结局指标
王晓红^[12]	2020	中国	52/52	400 mg/d Mfx	600 mg/d Lfx	44.45±22.56	44.23±22.36	9个月	8个月	①③
牛一冰^[13]	2020	中国	53/53	400 mg/d Mfx	400 mg/d Lfx	—	—	18个月	12个月	①②③
吕海珍^[14]	2020	中国	55/55	400 mg/d Mfx	800 mg/d Lfx	50.13±4.97	49.26±5.14	18个月	18月	①③
顾小燕^[15]	2020	中国	45/45	400 mg/d Mfx	600 mg/d Lfx	42.78±5.82	42.73±4.98	18个月	18个月	①②③
方坚^[16]	2020	中国	67/69	400 mg/d Mfx	600 mg/d Lfx	37.48±6.82	36.19±5.27	18个月	18个月	①③
马清艳^[17]	2021	中国	49/49	400 mg/d Mfx	600 mg/d Lfx	43.23±6.45	42.75±6.09	18个月	18个月	①②③
KANG^[18]	2016	韩国	74/77	400 mg/d Mfx	750 mg/d Lfx	42（31，56）	44（28，58）	20个月	24个月	①③
KOH^[19]	2013	韩国	77/78	400 mg/d Mfx	750 mg/d Lfx	42（31，57）	44（28，58）	3个月	3个月	①③
梁丽丽^[20]	2011	中国	35/30	400 mg/d Mfx	600 mg/d Lfx	38.4	41.3	9个月	18个月	①②③
张伯鹏^[21]	2014	中国	87/87	400 mg/d Mfx	P	—	—	12个月	12个月	①②③
庄桂龙^[22]	2021	中国	47/47	600 mg/d Lfx	P	49.86±5.62	50.37±5.86	3个月	24个月	①②③
张园^[23]	2021	中国	90/90	600 mg/d Lfx	P	34.17±6.08	36.52±6.27	6个月	6个月	②③
吴成波^[24]	2020	中国	40/40	200 mg/d Lfx	P	46.61±4.34	45.63±4.29	6个月	6个月	①③
梁慧影^[25]	2021	中国	31/31	400 mg/d Lfx	P	42.17±2.65	42.22±2.69	6个月	6个月	①③
周海东^[26]	2021	中国	41/41	初始剂量1 200 mg/d Lzd，4周后改为600 mg/d Lzd	P	45.68±18.45	46.72±18.44	12个月	12个月	②③
雷一凡^[27]	2021	中国	46/46	初始剂量1 200 mg/d Lzd，4周后改为600 mg/d Lzd	P	41.48±10.25	43.20±11.67	6个月	6个月	①③
崔丹^[28]	2020	中国	74/74	600 mg/d Lfx	P	40.74±7.78	41.29±8.74	18个月	18个月	①②
林海鸥^[29]	2019	中国	16/16	初始剂量1 200 mg/d Lzd，4周后改为600 mg/d Lzd	P	35.27		3个月	3个月	①②
TANG^[30]	2015	中国	33/32	初始剂量1 200 mg/d Lzd，4周后改为600 mg/d Lzd	P	44（18，64）	43（18，63）	24个月	24个月	①②③
张喆^[31]	2020	中国	40/40	初始剂量1 200 mg/d Lzd，4周后改为600 mg/d Lzd	P	53.13±10.01	53.39±9.75	12个月	12个月	①②③
吴雅清^[32]	2022	中国	55/55	初始剂量1 200 mg/d Lzd，4周后改为600 mg/d Lzd	P	55.24±10.45	55.27±10.29	18个月	18个月	②③
曾安津^[33]	2021	中国	42/42	初始剂量1 200 mg/d Lzd，4周后改为600 mg/d Lzd	P	44.2±6.3	43.1±5.7	6个月	6个月	②③
邹广顺^[34]	2021	中国	34/34	初始剂量1 200 mg/d Lzd，4周后改为600 mg/d Lzd	P	42.11±2.37	42.28±3.87	6个月	6个月	②③
DU^[35]	2020	中国	67/68	100 mg/d Cfz	P	37.9	39	18个月	18个月	①②③
WANG^[36]	2018	中国	22/27	100 mg/d Cfz	P	42.40（25.00，65.00）	42.46（20.00，62.00）	36个月	36个月	①②③
TANG^[37]	2016	中国	53/52	100 mg/d Cfz	P	42（18，63）	43（18，64）	21个月	21个月	①②
DUAN^[38]	2019	中国	66/74	100 mg/d Cfz	P	36.8	36.4	24个月	24个月	①②③
李荣珍^[39]	2018	中国	27/27	200 mg/d Cfz	P	36.24±2.12	35.37±3.15	15个月	15个月	①③
李豪^[40]	2021	中国	40/40	200 mg/d Cfz	P	42.21±2.75		6个月	12个月	①②
吴素方^[41]	2020	中国	53/57	100 mg/d Cfz	P	52.05±6.10		24个月	24个月	①②③
马啸楠^[42]	2019	中国	50/50	100 mg/d Cfz	P	56.54±3.33	57.68±3.14	18个月	18个月	①②③
李学玲^[43]	2019	中国	30/30	100 mg/d Cfz	P	36.3		18个月	18个月	①
曾安津^[44]	2021	中国	60/60	100 mg/d Cfz	P	46.1±8.2	44.9±6.5	24个月	24个月	①③
任娜^[45]	2021	中国	30/30	初始剂量400 mg/d Bdq，4周后改为200 mg/d Bdq	P	47.12±12.33	46.85±13.01	24周	24周	①②③
班立芳^[46]	2020	中国	53/52	初始剂量400 mg/d Bdq，4周后改为200 mg/d Bdq	P	42.65±5.3	43.02±5.40	24周	24周	①
吴浩宇^[47]	2020	中国	34/34	初始剂量400 mg/d Bdq，4周后改为200 mg/d Bdq	P	41.02±3.55	40.11±3.82	6个月	12个月	①②③
MEYVISCH^[48]	2018	多国	66/66	初始剂量400 mg/d Bdq，4周后改为200 mg/d Bdq	P	—	—	24周	24周	①②
DIACON^[49]	2012	南非	21/23	初始剂量400 mg/d Bdq，4周后改为200 mg/d Bdq	P	—	—	24周	24个月	①②
DIACON^[50]	2014	南非	66/66	初始剂量400 mg/d Bdq，4周后改为200 mg/d Bdq	P	32（18，63）	34（18，57）	24周	24个月	①②③

第一作者	发表时间（年）	国家	样本量（T/C）	干预措施		平均年龄（岁）		疗程	随访时间	结局指标
第一作者	发表时间（年）	国家	样本量（T/C）	T	C	T	C	疗程	随访时间	结局指标
王晓红^[12]	2020	中国	52/52	400 mg/d Mfx	600 mg/d Lfx	44.45±22.56	44.23±22.36	9个月	8个月	①③
牛一冰^[13]	2020	中国	53/53	400 mg/d Mfx	400 mg/d Lfx	—	—	18个月	12个月	①②③
吕海珍^[14]	2020	中国	55/55	400 mg/d Mfx	800 mg/d Lfx	50.13±4.97	49.26±5.14	18个月	18月	①③
顾小燕^[15]	2020	中国	45/45	400 mg/d Mfx	600 mg/d Lfx	42.78±5.82	42.73±4.98	18个月	18个月	①②③
方坚^[16]	2020	中国	67/69	400 mg/d Mfx	600 mg/d Lfx	37.48±6.82	36.19±5.27	18个月	18个月	①③
马清艳^[17]	2021	中国	49/49	400 mg/d Mfx	600 mg/d Lfx	43.23±6.45	42.75±6.09	18个月	18个月	①②③
KANG^[18]	2016	韩国	74/77	400 mg/d Mfx	750 mg/d Lfx	42（31，56）	44（28，58）	20个月	24个月	①③
KOH^[19]	2013	韩国	77/78	400 mg/d Mfx	750 mg/d Lfx	42（31，57）	44（28，58）	3个月	3个月	①③
梁丽丽^[20]	2011	中国	35/30	400 mg/d Mfx	600 mg/d Lfx	38.4	41.3	9个月	18个月	①②③
张伯鹏^[21]	2014	中国	87/87	400 mg/d Mfx	P	—	—	12个月	12个月	①②③
庄桂龙^[22]	2021	中国	47/47	600 mg/d Lfx	P	49.86±5.62	50.37±5.86	3个月	24个月	①②③
张园^[23]	2021	中国	90/90	600 mg/d Lfx	P	34.17±6.08	36.52±6.27	6个月	6个月	②③
吴成波^[24]	2020	中国	40/40	200 mg/d Lfx	P	46.61±4.34	45.63±4.29	6个月	6个月	①③
梁慧影^[25]	2021	中国	31/31	400 mg/d Lfx	P	42.17±2.65	42.22±2.69	6个月	6个月	①③
周海东^[26]	2021	中国	41/41	初始剂量1 200 mg/d Lzd，4周后改为600 mg/d Lzd	P	45.68±18.45	46.72±18.44	12个月	12个月	②③
雷一凡^[27]	2021	中国	46/46	初始剂量1 200 mg/d Lzd，4周后改为600 mg/d Lzd	P	41.48±10.25	43.20±11.67	6个月	6个月	①③
崔丹^[28]	2020	中国	74/74	600 mg/d Lfx	P	40.74±7.78	41.29±8.74	18个月	18个月	①②
林海鸥^[29]	2019	中国	16/16	初始剂量1 200 mg/d Lzd，4周后改为600 mg/d Lzd	P	35.27		3个月	3个月	①②
TANG^[30]	2015	中国	33/32	初始剂量1 200 mg/d Lzd，4周后改为600 mg/d Lzd	P	44（18，64）	43（18，63）	24个月	24个月	①②③
张喆^[31]	2020	中国	40/40	初始剂量1 200 mg/d Lzd，4周后改为600 mg/d Lzd	P	53.13±10.01	53.39±9.75	12个月	12个月	①②③
吴雅清^[32]	2022	中国	55/55	初始剂量1 200 mg/d Lzd，4周后改为600 mg/d Lzd	P	55.24±10.45	55.27±10.29	18个月	18个月	②③
曾安津^[33]	2021	中国	42/42	初始剂量1 200 mg/d Lzd，4周后改为600 mg/d Lzd	P	44.2±6.3	43.1±5.7	6个月	6个月	②③
邹广顺^[34]	2021	中国	34/34	初始剂量1 200 mg/d Lzd，4周后改为600 mg/d Lzd	P	42.11±2.37	42.28±3.87	6个月	6个月	②③
DU^[35]	2020	中国	67/68	100 mg/d Cfz	P	37.9	39	18个月	18个月	①②③
WANG^[36]	2018	中国	22/27	100 mg/d Cfz	P	42.40（25.00，65.00）	42.46（20.00，62.00）	36个月	36个月	①②③
TANG^[37]	2016	中国	53/52	100 mg/d Cfz	P	42（18，63）	43（18，64）	21个月	21个月	①②
DUAN^[38]	2019	中国	66/74	100 mg/d Cfz	P	36.8	36.4	24个月	24个月	①②③
李荣珍^[39]	2018	中国	27/27	200 mg/d Cfz	P	36.24±2.12	35.37±3.15	15个月	15个月	①③
李豪^[40]	2021	中国	40/40	200 mg/d Cfz	P	42.21±2.75		6个月	12个月	①②
吴素方^[41]	2020	中国	53/57	100 mg/d Cfz	P	52.05±6.10		24个月	24个月	①②③
马啸楠^[42]	2019	中国	50/50	100 mg/d Cfz	P	56.54±3.33	57.68±3.14	18个月	18个月	①②③
李学玲^[43]	2019	中国	30/30	100 mg/d Cfz	P	36.3		18个月	18个月	①
曾安津^[44]	2021	中国	60/60	100 mg/d Cfz	P	46.1±8.2	44.9±6.5	24个月	24个月	①③
任娜^[45]	2021	中国	30/30	初始剂量400 mg/d Bdq，4周后改为200 mg/d Bdq	P	47.12±12.33	46.85±13.01	24周	24周	①②③
班立芳^[46]	2020	中国	53/52	初始剂量400 mg/d Bdq，4周后改为200 mg/d Bdq	P	42.65±5.3	43.02±5.40	24周	24周	①
吴浩宇^[47]	2020	中国	34/34	初始剂量400 mg/d Bdq，4周后改为200 mg/d Bdq	P	41.02±3.55	40.11±3.82	6个月	12个月	①②③
MEYVISCH^[48]	2018	多国	66/66	初始剂量400 mg/d Bdq，4周后改为200 mg/d Bdq	P	—	—	24周	24周	①②
DIACON^[49]	2012	南非	21/23	初始剂量400 mg/d Bdq，4周后改为200 mg/d Bdq	P	—	—	24周	24个月	①②
DIACON^[50]	2014	南非	66/66	初始剂量400 mg/d Bdq，4周后改为200 mg/d Bdq	P	32（18，63）	34（18，57）	24周	24个月	①②③

结局指标	干预措施	直接比较	间接比较	合并	P值
痰培养转阴率	Lfx与Mfx	1.00（0.61，1.40）	-0.17（-1.80，1.30）	0.93（0.56，1.31）	0.14
	Lfx与P	-1.75（-2.91，-0.69）	-0.61（-1.67，0.47）	-1.12（-1.96，-0.34）	0.13
	Mfx与P	-1.60（-2.61，-0.60）	-2.75（-3.98，-1.64）	-2.06（-2.89，-1.31）	0.20
临床有效率	Lfx与Mfx	0.81（0.36，1.28）	-0.90（-2.28，0.42）	0.64（0.18，1.10）	0.02
	Lfx与P	-1.77（-2.80，-0.93）	-0.13（-1.25，1.02）	-1.22（-1.98，-0.54）	0.02
	Mfx与P	-0.94（-1.99，0.09）	-2.59（-3.66，-1.67）	-1.87（-2.66，-1.12）	0.02
不良反应发生率	Lfx与Mfx	-0.28（-0.75，0.20）	0.43（-0.96，1.79）	-0.21（-0.67，0.24）	0.33
	Lfx与P	0.37（-0.43，1.15）	-0.33（-1.59，0.95）	0.16（-0.50，0.83）	0.33
	Mfx与P	-0.06（-1.21，1.08）	0.67（-0.24，1.57）	0.37（-0.34，1.08）	0.30

结局指标	干预措施	直接比较	间接比较	合并	P值
痰培养转阴率	Lfx与Mfx	1.00（0.61，1.40）	-0.17（-1.80，1.30）	0.93（0.56，1.31）	0.14
	Lfx与P	-1.75（-2.91，-0.69）	-0.61（-1.67，0.47）	-1.12（-1.96，-0.34）	0.13
	Mfx与P	-1.60（-2.61，-0.60）	-2.75（-3.98，-1.64）	-2.06（-2.89，-1.31）	0.20
临床有效率	Lfx与Mfx	0.81（0.36，1.28）	-0.90（-2.28，0.42）	0.64（0.18，1.10）	0.02
	Lfx与P	-1.77（-2.80，-0.93）	-0.13（-1.25，1.02）	-1.22（-1.98，-0.54）	0.02
	Mfx与P	-0.94（-1.99，0.09）	-2.59（-3.66，-1.67）	-1.87（-2.66，-1.12）	0.02
不良反应发生率	Lfx与Mfx	-0.28（-0.75，0.20）	0.43（-0.96，1.79）	-0.21（-0.67，0.24）	0.33
	Lfx与P	0.37（-0.43，1.15）	-0.33（-1.59，0.95）	0.16（-0.50，0.83）	0.33
	Mfx与P	-0.06（-1.21，1.08）	0.67（-0.24，1.57）	0.37（-0.34，1.08）	0.30