The Impact of the Monocyte-to-High-Density Lipoprotein Cholesterol Ratio on the Prognosis of Patients with Non-Viral, Non-Alcoholic Hepatocellular Carcinoma: a Retrospective Cohort Study

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0855

Abstract

Abstract:

Background

The incidence of primary non-viral hepatocellular carcinoma (NBNC-HCC) continues to increase, and abnormal lipid metabolism accompanied by inflammation is one of the main causes of NBNC-HCC, so the detection and evaluation of inflammatory markers may be an important method to predict the prognosis of NBNC-HCC.

Objective

To investigate the prognostic value of monocyte/high-density lipoprotein ratio (MHR) as a predictor in patients with NBNC-HCC.

Methods

A total of 119 patients diagnosed with NBNC-HCC at the Third Hospital of Hebei Medical University between January 2013 and February 2020 were enrolled. General information and laboratory test results were collected. Patients were divided into four groups based on the quartiles of their MHR values: Q1 (MHR<0.33, n=28), Q2 (0.33≤MHR<0.66, n=31), Q3 (0.66≤MHR<1.59, n=30), and Q4 (MHR≥1.59, n=30). Patients were followed up regularly, and data on their survival status and time of death were recorded. The primary endpoint was the overall survival (OS) of patients with NBNC-HCC. Restricted cubic splines (RCS) were plotted to assess the correlation between MHR at admission and patient mortality. Receiver operating characteristic (ROC) curves were plotted to analyze the value of MHR at admission in predicting 36-month survival of patients with NBNC-HCC. Cox proportional hazards models and BP neural network models were used to analyze the independent risk factors for patients with NBNC-HCC. The Kaplan-Meier method was used to plot survival curves for the prognosis of patients with NBNC-HCC, and the Log-rank test was performed.

Results

There were statistically significant differences in diabetes, proportion of surgeries, Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stage, aspartate aminotransferase (AST), C-reactive protein (CRP), gamma-glutamyltransferase (γ-GT), cholinesterase (CHE), urea (UREA), creatinine (Scr), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), white blood cell count (WBC), red blood cell count (RBC), monocyte count (MONO), neutrophil count (NEUT), and albumin-bilirubin (ALBI) score among the Q1 to Q4 groups (P<0.05). ROC curves were plotted for MHR, MONO, and HDL-C to predict the prognosis of patients with NBNC-HCC. The results showed that MHR (AUC=0.822, 95%CI=0.742-0.903, P<0.05) had a better predictive effect on patient prognosis than MONO (AUC=0.723, 95%CI=0.618-0.828) (Z=4.34, P<0.05) and HDL-C (AUC=0.216, 95%CI=0.119-0.313) (Z=2.088, P<0.05). Multivariate Cox regression analysis showed that BCLC stage B-D, CRP, and MHR were independent risk factors for all-cause mortality in patients with NBNC-HCC (P<0.05). After adjusting for hypertension, smoking, alcohol consumption, diabetes, alanine aminotransferase (ALT), and AST, Q2 (OR=1.926, 95%CI=1.005-3.689, P=0.015), Q3 (OR=3.418, 95%CI=1.774-6.586, P<0.05), and Q4 (OR=7.677, 95%CI=3.773-15.621, P<0.05) were risk factors for patient mortality. RCS results showed a non-linear dose-response relationship between MHR at admission and the risk of mortality in patients with NBNC-HCC (P_trend<0.001, P_{non-linearity}<0.001). When MHR at admission was>0.67, the hazard ratio (HR) was>1, indicating that MHR at admission was a risk factor for mortality in patients with NBNC-HCC (P<0.05). BP neural network model analysis found that the main factors affecting the prognosis of patients with NBNC-HCC included BCLC stage (100.0%), vascular invasion (76.3%), extrahepatic metastasis (40.6%), MHR (39.3%), CRP (38.7%), ALBI score (35.5%), total bilirubin (35.0%), MONO (34.8%), and NEUT (29.8%). There was a statistically significant difference in the cumulative survival rates among the Q1 to Q4 groups (χ²=61.86, P<0.001) .

Conclusion

MHR was related to the prognosis of NBNC-HCC patients with a good predictive value.

Key words: Carcinoma, hepatocellular, NBNC-HCC, Monocyte-to-high-density lipoprotein cholesterol ratio, Cohort studies

摘要：

背景

原发性非病毒性肝细胞癌（NBNC-HCC）的发病率持续增加，脂质代谢异常伴随炎症是NBNC-HCC发生的主要原因之一，炎性指标的检测和评估可能是预测NBNC-HCC预后的重要方法。

目的

本研究探讨单核细胞/高密度脂蛋白比值（MHR）预测NBNC-HCC患者的预后价值。

方法

收集2013年1月—2020年2月在河北医科大学第三医院被诊断为NBNC-HCC的患者119例，收集患者的基线资料和实验室检查结果。将患者依据MHR值四分位数分为Q1（MHR<0.33，n=28）、Q2（0.33≤MHR<0.66，n=31）、Q3（0.66≤MHR<1.59，n=30）、Q4（MHR≥1.59，n=30）组。对患者进行定期随访，记录患者的生存状态、死亡时间等资料，主要观察终点为NBNC-HCC患者的总生存期（OS）。绘制限制性立方样图（RCS）评估入院时MHR与患者死亡的相关性。绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析入院时MHR对NBNC-HCC患者36个月预后的预测价值。采用Cox比例风险模型和BP神经网络模型分析NBNC-HCC患者的独立危险因素。采用Kaplan-Meier法绘制NBNC-HCC患者预后的生存曲线并进行Log-rank检验。

结果

Q1~Q4组患者糖尿病、接受手术比例、巴塞罗那分期（BCLC分期）、天冬氨酸氨基转氨酶（AST）、C反应蛋白（CRP）、谷氨酰转肽酶（γ-GT）、胆碱酯酶（CHE）、尿素（UREA）、肌酐（Scr）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、白细胞计数（WBC）、红细胞计数（RBC）、单核细胞计数（MONO）、中性粒细胞计数（NEUT）、白蛋白-胆红素评分（ALBI评分）比较，差异有统计学意义（P<0.05）。绘制MHR、MONO、HDL-C预测NBNC-HCC患者预后的ROC曲线，结果显示MHR（AUC=0.822，95%CI=0.742~0.903，P<0.05）对患者预后的预测作用优于MONO（AUC=0.723，95%CI=0.618~0.828）（Z=4.34，P<0.05）和HDL-C（AUC=0.216，95%CI=0.119~0.313）（Z=2.088，P<0.05）。多因素Cox回归分析结果显示BCLC分期B~D期、CRP和MHR是NBNC-HCC患者全因死亡的独立危险因素（P<0.05）。调整高血压、吸烟、饮酒、糖尿病、ALT、AST后，Q2（OR=1.926，95%CI=1.005~3.689，P=0.015）、Q3（OR=3.418，95%CI=1.774~6.586，P<0.05）、Q4组（OR=7.677，95%CI=3.773~15.621，P<0.05）是患者死亡的危险因素。RCS结果显示，入院时MHR与NBNC-HCC患者预后的死亡风险存在非线性剂量-反应关系（P_总趋势<0.001，P_非线性<0.001），当入院时MHR>0.67时，HR>1，入院时MHR为NBNC-HCC患者死亡的危险因素（P<0.05）。BP神经网络模型分析发现影响NBNC-HCC患者预后的主要因素包括BCLC分期（100.0%）、血管侵犯（76.3%）、肝外转移（40.6%）、MHR（39.3%）、CRP（38.7%）、ALBI评分（35.5%）、总胆红素（35.0%）、MONO（34.8%）、NEUT（29.8%）等。Q1~Q4组累积生存率比较，差异有统计学意义（χ²=61.86，P<0.001）。

结论

MHR是NBNC-HCC患者不良预后的独立危险因素，具有较好的预测价值。

关键词: 癌，肝细胞, 原发性非病毒性肝细胞癌, 单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值, 队列研究

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Figures/Tables 7

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变量	Q1组（n=28）	Q2组（n=31）	Q3组（n=30）	Q4组（n=30）	检验统计量值	P值
年龄（岁）	64.8±12.3	60.6±10.8	60.9±9.0	61.8±11.2	0.900	0.443
BMI（kg/m²）	23.2±4.5	24.3±3.9	24.6±4.3	23.8±3.6	0.699	0.555
性别（男/女）	16/12	17/13	18/13	17/13	0.170^a	0.982
吸烟[例（%）]	1（3.6）	4（13.3）	3（9.7）	3（10.0）	1.610^a	0.657
饮酒[例（%）]	3（10.7）	6（20.0）	1（3.2）	2（6.7）	4.845^a	0.184
糖尿病[例（%）]	15（53.6）	25（83.3）	26（83.9）	26（86.7）	12.186^a	0.007
高血压[例（%）]	7（25.0）	8（26.7）	5（16.1）	4（13.3）	2.117^a	0.548
肝硬化[例（%）]	21（75.0）	18（60.0）	19（61.3）	26（86.7）	7.101^a	0.069
腹腔积液[例（%）]	11（39.3）	15（50.0）	14（45.2）	22（73.3）	7.788^a	0.051
肝外转移[例（%）]	2（7.1）	9（30.0）	8（25.8）	11（36.7）	7.210^a	0.065
血管侵犯[例（%）]	4（14.3）	5（16.7）	7（23.3）	11（36.7）	5.236^a	0.155
手术[例（%）]	15（53.6）	16（53.3）	7（23.3）	7（23.3）	10.817^a	0.013
BCLC分期[例（%）]					23.647^a	0.005
A期	7（25.0）	5（16.1）	2（6.7）	1（3.3）
B期	11（39.3）	6（19.4）	9（30.0）	5（16.7）
C期	9（32.1）	19（61.3）	14（46.7）	15（50.0）
D期	1（3.6）	1（3.2）	5（16.7）	9（30.0）
ALT[M（P₂₅，P₇₅），U/L]	32.70（22.06，64.61）	33.00（20.00，58.00）	57.40（30.95，73.00）	64.71（33.23，113.28）	1.038^b	0.379
AST[M（P₂₅，P₇₅），U/L]	47.15（29.73，73.30）	54.00（28.10，103.00）	104.30（48.50，143.83）	104.30（46.25，163.75）	2.982^b	0.034
TP（g/L）	66.41±6.20	68.95±15.07	65.95±3.28	64.82±6.93	1.123	0.343
白蛋白（g/L）	37.34±6.67	36.92±8.78	35.24±7.06	33.01±5.82	2.224	0.089
GLB（g/L）	29.80±5.88	30.47±10.86	30.33±6.50	30.77±7.18	0.075	0.973
总胆红素[M（P₂₅，P₇₅），μmol/L]	31.50（14.25，58.40）	27.30（16.10，52.00）	53.15（26.00，142.75）	76.58（24.05，172.83）	2.414^b	0.070
CRP[M（P₂₅，P₇₅），mg/dL]	0.78（0.10，2.30）	13.88（6.07，23.57）	23.16（11.75，29.14）	28.37（21.63，38.29）	11.970^b	<0.001
ALP[M（P₂₅，P₇₅），U/L]	126.45（79.90，245.48）	154.00（93.80，250.97）	250.97（217.25，271.65）	250.97（235.10，296.68）	1.102^b	0.351
LDH[M（P₂₅，P₇₅），U/L]	256.00（149.00，256.00）	272.00（169.50，384.87）	384.87（249.00，384.87）	384.87（334.00，384.87）	1.857^b	0.141
γ-GT[M（P₂₅，P₇₅），U/L]	66.65（42.4，213.19）	166.70（57.00，213.19）	213.19（167.25，225.49）	213.19（150.00，369.52）	3.007^b	0.033
CHE（U/L）	4 412.22±1 838.04	4 453.99±1 710.98	3 397.08±1 520.26	2 913.46±1 312.85	6.758	<0.001
UREA（mmol/L）	7.23±2.52	7.89±3.77	7.45±2.16	10.56±7.17	3.659	0.015
Scr（μmol/L）	74.90±21.01	81.41±27.44	77.82±31.29	102.21±60.38	3.097	0.030
UA（μmol/L）	303.43±103.62	364.01±154.28	341.90±138.25	355.50±144.58	1.101	0.352
FBG（mmol/L）	6.27±2.39	6.55±2.47	6.43±1.81	6.12±1.57	0.236	0.871
LDL-C（mmol/L）	2.95±1.56	3.13±1.52	3.25±1.36	3.06±1.31	0.218	0.884
HDL-C（mmol/L）	1.12±0.24	0.88±0.31	0.60±0.28	0.48±0.31	28.557	<0.001
WBC（×10⁹/L）	6.14±5.72	6.57±3.22	7.72±3.97	11.92±7.56	7.198	<0.001
RBC（×10⁹/L）	3.70±0.61	3.88±0.53	3.59±0.54	3.39±0.78	3.385	0.021
HGB（g/L）	119.35±21.36	117.04±17.52	110.40±19.81	105.94±25.25	2.486	0.064
PLT（×10⁹/L）	133.42±82.62	186.59±110.6	184.27±135.66	204.76±93.31	2.310	0.080
MONO（×10⁹/L）	0.23±0.08	0.34±0.11	0.49±0.23	0.65±0.31	23.179	<0.001
NEUT（×10⁹/L）	3.10±1.84	4.57±3.37	6.46±3.36	8.85±6.24	11.051	<0.001
LYMPH（×10⁹/L）	1.08±0.70	1.20±0.70	1.26±0.70	1.68±1.49	2.210	0.091
ALBI评分（分）	-2.19±0.71	-2.14±0.91	-1.82±0.79	-1.60±0.66	3.849	0.011

变量	Q1组（n=28）	Q2组（n=31）	Q3组（n=30）	Q4组（n=30）	检验统计量值	P值
年龄（岁）	64.8±12.3	60.6±10.8	60.9±9.0	61.8±11.2	0.900	0.443
BMI（kg/m²）	23.2±4.5	24.3±3.9	24.6±4.3	23.8±3.6	0.699	0.555
性别（男/女）	16/12	17/13	18/13	17/13	0.170^a	0.982
吸烟[例（%）]	1（3.6）	4（13.3）	3（9.7）	3（10.0）	1.610^a	0.657
饮酒[例（%）]	3（10.7）	6（20.0）	1（3.2）	2（6.7）	4.845^a	0.184
糖尿病[例（%）]	15（53.6）	25（83.3）	26（83.9）	26（86.7）	12.186^a	0.007
高血压[例（%）]	7（25.0）	8（26.7）	5（16.1）	4（13.3）	2.117^a	0.548
肝硬化[例（%）]	21（75.0）	18（60.0）	19（61.3）	26（86.7）	7.101^a	0.069
腹腔积液[例（%）]	11（39.3）	15（50.0）	14（45.2）	22（73.3）	7.788^a	0.051
肝外转移[例（%）]	2（7.1）	9（30.0）	8（25.8）	11（36.7）	7.210^a	0.065
血管侵犯[例（%）]	4（14.3）	5（16.7）	7（23.3）	11（36.7）	5.236^a	0.155
手术[例（%）]	15（53.6）	16（53.3）	7（23.3）	7（23.3）	10.817^a	0.013
BCLC分期[例（%）]					23.647^a	0.005
A期	7（25.0）	5（16.1）	2（6.7）	1（3.3）
B期	11（39.3）	6（19.4）	9（30.0）	5（16.7）
C期	9（32.1）	19（61.3）	14（46.7）	15（50.0）
D期	1（3.6）	1（3.2）	5（16.7）	9（30.0）
ALT[M（P₂₅，P₇₅），U/L]	32.70（22.06，64.61）	33.00（20.00，58.00）	57.40（30.95，73.00）	64.71（33.23，113.28）	1.038^b	0.379
AST[M（P₂₅，P₇₅），U/L]	47.15（29.73，73.30）	54.00（28.10，103.00）	104.30（48.50，143.83）	104.30（46.25，163.75）	2.982^b	0.034
TP（g/L）	66.41±6.20	68.95±15.07	65.95±3.28	64.82±6.93	1.123	0.343
白蛋白（g/L）	37.34±6.67	36.92±8.78	35.24±7.06	33.01±5.82	2.224	0.089
GLB（g/L）	29.80±5.88	30.47±10.86	30.33±6.50	30.77±7.18	0.075	0.973
总胆红素[M（P₂₅，P₇₅），μmol/L]	31.50（14.25，58.40）	27.30（16.10，52.00）	53.15（26.00，142.75）	76.58（24.05，172.83）	2.414^b	0.070
CRP[M（P₂₅，P₇₅），mg/dL]	0.78（0.10，2.30）	13.88（6.07，23.57）	23.16（11.75，29.14）	28.37（21.63，38.29）	11.970^b	<0.001
ALP[M（P₂₅，P₇₅），U/L]	126.45（79.90，245.48）	154.00（93.80，250.97）	250.97（217.25，271.65）	250.97（235.10，296.68）	1.102^b	0.351
LDH[M（P₂₅，P₇₅），U/L]	256.00（149.00，256.00）	272.00（169.50，384.87）	384.87（249.00，384.87）	384.87（334.00，384.87）	1.857^b	0.141
γ-GT[M（P₂₅，P₇₅），U/L]	66.65（42.4，213.19）	166.70（57.00，213.19）	213.19（167.25，225.49）	213.19（150.00，369.52）	3.007^b	0.033
CHE（U/L）	4 412.22±1 838.04	4 453.99±1 710.98	3 397.08±1 520.26	2 913.46±1 312.85	6.758	<0.001
UREA（mmol/L）	7.23±2.52	7.89±3.77	7.45±2.16	10.56±7.17	3.659	0.015
Scr（μmol/L）	74.90±21.01	81.41±27.44	77.82±31.29	102.21±60.38	3.097	0.030
UA（μmol/L）	303.43±103.62	364.01±154.28	341.90±138.25	355.50±144.58	1.101	0.352
FBG（mmol/L）	6.27±2.39	6.55±2.47	6.43±1.81	6.12±1.57	0.236	0.871
LDL-C（mmol/L）	2.95±1.56	3.13±1.52	3.25±1.36	3.06±1.31	0.218	0.884
HDL-C（mmol/L）	1.12±0.24	0.88±0.31	0.60±0.28	0.48±0.31	28.557	<0.001
WBC（×10⁹/L）	6.14±5.72	6.57±3.22	7.72±3.97	11.92±7.56	7.198	<0.001
RBC（×10⁹/L）	3.70±0.61	3.88±0.53	3.59±0.54	3.39±0.78	3.385	0.021
HGB（g/L）	119.35±21.36	117.04±17.52	110.40±19.81	105.94±25.25	2.486	0.064
PLT（×10⁹/L）	133.42±82.62	186.59±110.6	184.27±135.66	204.76±93.31	2.310	0.080
MONO（×10⁹/L）	0.23±0.08	0.34±0.11	0.49±0.23	0.65±0.31	23.179	<0.001
NEUT（×10⁹/L）	3.10±1.84	4.57±3.37	6.46±3.36	8.85±6.24	11.051	<0.001
LYMPH（×10⁹/L）	1.08±0.70	1.20±0.70	1.26±0.70	1.68±1.49	2.210	0.091
ALBI评分（分）	-2.19±0.71	-2.14±0.91	-1.82±0.79	-1.60±0.66	3.849	0.011

变量	单因素Cox回归分析		多因素Cox回归分析
变量	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值
糖尿病	1.743（1.068~2.842）	0.026
肝外转移	2.755（1.771~4.285）	<0.001
血管侵犯	2.281（1.452~3.581）	<0.001
BCLC分期（以A期为参照）
B期	17.654（2.033~153.336）	0.009	10.878（1.041~113.625）	0.046
C期	12.313（5.011~30.254）	<0.001	9.485（3.561~25.268）	<0.001
D期	45.266（16.156~126.831）	<0.001	21.802（6.336~75.014）	<0.001
ALT	1.005（1.002~1.008）	<0.001
AST	1.004（1.002~1.005）	<0.001
ALB	0.968（0.944~0.994）	0.015
ALBI评分	1.515（1.187~1.933）	0.001
TB	1.003（1.002~1.005）	<0.001
CRP	1.017（1.009~1.026）	<0.001	1.015（1.003~1.026）	0.014
LDH	1.001（1.000~1.001）	0.009
γ-GT	1.001（1.001~1.002）	0.001
UREA	1.080（1.031~1.132）	0.001
HDL-C	0.480（0.280~0.824）	0.008
WBC	1.057（1.027~1.088）	<0.001
PLT	1.002（1.000~1.004）	0.013
MONO	3.962（1.898~8.269）	<0.001
NEUT	1.097（1.053~1.143）	<0.001
MHR	1.282（1.198~1.372）	<0.001	1.183（1.064~1.315）	0.002

变量	单因素Cox回归分析		多因素Cox回归分析
变量	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值
糖尿病	1.743（1.068~2.842）	0.026
肝外转移	2.755（1.771~4.285）	<0.001
血管侵犯	2.281（1.452~3.581）	<0.001
BCLC分期（以A期为参照）
B期	17.654（2.033~153.336）	0.009	10.878（1.041~113.625）	0.046
C期	12.313（5.011~30.254）	<0.001	9.485（3.561~25.268）	<0.001
D期	45.266（16.156~126.831）	<0.001	21.802（6.336~75.014）	<0.001
ALT	1.005（1.002~1.008）	<0.001
AST	1.004（1.002~1.005）	<0.001
ALB	0.968（0.944~0.994）	0.015
ALBI评分	1.515（1.187~1.933）	0.001
TB	1.003（1.002~1.005）	<0.001
CRP	1.017（1.009~1.026）	<0.001	1.015（1.003~1.026）	0.014
LDH	1.001（1.000~1.001）	0.009
γ-GT	1.001（1.001~1.002）	0.001
UREA	1.080（1.031~1.132）	0.001
HDL-C	0.480（0.280~0.824）	0.008
WBC	1.057（1.027~1.088）	<0.001
PLT	1.002（1.000~1.004）	0.013
MONO	3.962（1.898~8.269）	<0.001
NEUT	1.097（1.053~1.143）	<0.001
MHR	1.282（1.198~1.372）	<0.001	1.183（1.064~1.315）	0.002

组别	模型1		模型2		模型3
组别	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值
Q1组	1.00	—	1.00	—	1.00	—
Q2组	1.932（1.071~3.484）	<0.05	2.161（1.170~3.993）	<0.05	1.926（1.005~3.689）	0.269
Q3组	3.399（1.873~6.168）	<0.05	3.468（1.894~6.356）	<0.05	3.418（1.774~6.586）	<0.05
Q4组	8.669（4.657~16.139）	<0.05	9.083（4.804~17.171）	<0.05	7.677（3.773~15.621）	<0.05