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检测的应用可能会受到症状严重程度或研究因素暴露状态如 株的接连出现，作为疫情防控的重要措施之一，新冠疫苗的
疫苗接种、社区干预等影响，可能会导致研究存在选择偏倚 接种工作也在全球广泛开展。根据世界卫生组织（WHO）通
的风险。如果临床医生要求对流感症状严重和有症状且未接 报，截至 2021-12-10，全球共有 137 款新冠疫苗进入临床试
种疫苗的患者进行流感病毒检测，那么未接种疫苗者的比例 验阶段，有 194 款候选新冠疫苗进入临床前评估阶段 ［52］ ，
可能会增加，从而导致对疫苗保护效果的高估 ［18］ 。 WHO 批准紧急授权使用的新冠疫苗共有 8 款 ［53］ 。目前包括
5 应用 美国 ［54-55］ 、英国 ［56-57］ 、加拿大 ［58］ 、巴西 ［59］ 等来自多个
近年来，TND 方法因其便捷性与有效性在疫苗上市后的 国家和地区的研究人员应用 TND 从多个角度对上市后新冠疫
保护效果评价方面被广泛应用。疫苗上市前，安慰剂 - 随机 苗的有效性进行了评估，。KIM 等 ［55］ 研究者评估了 mRNA
对照试验是疫苗保护效果评价的“金标准”，是在“理想环境” 疫苗在 16 岁及以上新型冠状病毒肺炎样门诊患者中对新型冠
下对疫苗的保护效力进行评价；而疫苗上市后，出于伦理学 状病毒感染的保护效果；THOMPSON 等 ［54］ 研究者评估了新
方面的考虑，安慰剂 - 随机对照试验可能会引发诸多问题 ［37］ ， 型冠状病毒疫苗在预防 50 岁及以上人群因新型冠状病毒感染
且受接种人群、疾病流行模式以及接种实施的影响，疫苗在 住院、入住重症监护室或在急诊、门诊进行护理方面的有效
真实世界的保护效果存在一定差异。因此，疫苗上市后的效 性；LOPEZ BERNAL 等 ［60］ 研究者评估了 BNT162b2 疫苗和
果评价一直是公共卫生领域面临的难题，TND 提供了一种新 ChAdOx1nCoV-19 疫苗对新型冠状病毒 Delta 变异株的有效性，
的方法，可广泛应用于流感病毒疫苗的效果评价 ［38-44］ 。一项 并与 Alpha 毒株进行比较；STOWE 等 ［61］ 研究者则评估了流
系统综述结果表明，纳入的 348 项应用 TND 评估疫苗效果的 感病毒感染是否与降低新冠病毒感染的风险有关，以及是否
研究中有 253 项研究评价流感疫苗保护效果，其他疫苗包括 与死亡、住院、重症监护等更严重的新型冠状病毒肺炎结局
轮状病毒、肺炎链球菌、霍乱弧菌、脊髓灰质炎病毒等 11 种 有关。评估的角度多种多样，为疫情防控和疫苗接种策略制
病原体 ［45］ 。目前多款新型冠状病毒疫苗（以下简称新冠疫苗） 定提供了丰富的参考信息。
逐渐上市并投入使用，其在真实世界的保护效果亟待研究。 5.3 登革热干预措施效果评价 登革热是一种虫媒病毒疾病，
TND 也可为相关研究提供便捷有效的研究设计与方法参考。 主要通过埃及伊蚊传播 ［62］ 。病媒控制是登革热防控的关键，
此外，随着 TND 不断发展，TND 也可逐渐用于各种危险因素 常使用社区干预策略，如空间喷洒、幼虫控制等。但干预策
研究、干预措施效果评估等方面。2022年BLOEMENKAMP等 ［14］ 略的效果评价是一个亟待解决的难题，目前一项关于昆虫学
利用英国家庭医生常规诊疗过程中的患者电子健康记录的真 干预试验的荟萃分析强调，缺乏关于病媒控制方法对登革热
实世界数据以及实验室检测结果，采用 TND 设计评价了新冠 防控有效性的可靠证据 ［63］ 。集群随机检测阴性设计为简便且
疫苗在不同临床风险患者中的有效性。TND 具有广阔的应用 有效地评估登革热社区干预措施效果提供了可能 ［27-28］ ，将研
前景，其衍生设计的出现也为 TND 的应用提供了新思路，例 究区域内的若干社区随机分为干预组和无干预组，从因登革
如 UTARINI 等 ［46］ 于 2021 年在尼日利亚应用 CR-TND 对登 热样症状（如发热）就诊于研究区域内医疗卫生机构的患者
革热社区干预措施的效果进行了评估。下面以流感疫苗、新 中招募研究对象，对研究对象进行登革热病毒检测并根据结
冠疫苗和登革热干预措施的效果评估为例，介绍 TND 的应用 果将其分为病例组和对照组，通过比较病例组和对照组所在
方向。 社区的分布情况来评价干预措施效果。在印度尼西亚日惹地
5.1 流感疫苗 近年来，TND 已成为观察性研究中评估流感 区进行的一项研究被认为是 CR-TND 在登革热社区干预措施
疫苗有效性的首选方法。在流感有效性评价的 TND 中，研究 效果评估中的首次应用 ［46］ ，该研究将日惹地区中选取的 24
对象是因流感样症状（influenza-like illness，ILI）前往医疗卫 个社区随机分为干预组和无干预组，干预措施为使埃及伊蚊
生机构就诊的人，所有研究对象接受了流感病毒检测，根据 感染沃尔巴克氏菌；8 144 例就诊于当地初级保健诊所的 3~45
检测阳性者和检测阴性者的疫苗覆盖率比值来估计疫苗有效 岁急性发热患者被招募为研究对象，并通过 rRT-PCR 进行登
性。该设计可以应用于流感样症状监测数据、实验室数据或 革热病毒检测，评估社区干预措施的保护效果，结果表明干
医疗系统数据，前提是需要有流感检测记录，并能够收集或 预措施的保护效果为 77.1%〔95%CI（65.3%，84.9%）〕，与
确定疫苗接种状态。此外，该设计可用于研究各类特征人群 对 4 种血清型登革热病毒的保护效果相似。
中的流感疫苗效果评价，如一般人群、特定年龄组 ［4，43］ 、特 6 小结与展望
定基础疾病患者 ［40，47］ 等，以及可用于不同亚型流感疫苗的 TND 作为一种简便且有效的研究方法，值得推广与应用。
效果评估 ［38］ 。 近十年来，TND 已被广泛应用于疫苗上市后的效果评价，疫
除评价流感疫苗对流感病毒的有效性外，TND 还可应用 苗所针对病原体包括呼吸道病原体（流感病毒 ［4］ 、新型冠状
于流感疫苗的其他方面：用于流感疫苗对预防流感危重症及 病毒 ［5］ 、肺炎链球菌 ［6］ 等）、胃肠道病原体（轮状病毒 ［7］ 、
住院方面的效果评价 ［42］ ；用于国家或地区季节性流感的年度 霍乱弧菌 ［8］ 等）、其他（脊髓灰质炎病毒 ［9］ 、人乳头瘤病毒 ［10］ 、
疫苗效果评价，包括英国 ［44］ 、美国 ［48］ 、加拿大 ［49］ 、荷兰 ［50］ 、 肠道病毒 71 型 ［11］ 等），尤其在流感疫苗的效果评估方面，
澳大利亚 ［51］ 在内的一些国家已经采用这种方法监测年度流感 已有国家和地区应用 TND 监测季节性流感的年度疫苗效果。
疫苗保护效果。 尽管为数尚少，检测阴性设计在国内也逐渐得到认识与应用，
5.2 新冠疫苗 随着新型冠状病毒肺炎的持续流行与变异毒 已有学者应用 TND 对我国流行季流感疫苗的保护效果进行了
