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           方面会直接损害肠上皮细胞，另一方面还可刺激肠道免疫细
           胞触发 NF-κB、转录因子 NF-E2 相关因子 2（nuclear factor
           erythroid-2p45-related factor2，Nrf2）等氧化应激相关通路，
           最终导致肠道屏障功能障碍以及加剧肠道炎症状态                 ［39］ 。此外，
           IBD 的严重程度也与超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，
           SOD）、 过 氧 化 氢 酶、 谷 胱 甘 肽（glutathione，r-glutamyl
           cysteingl+glycine，GSH）等产生有关，这些物质作为重要的抗
           氧化剂，具有有效清除ROS，给肠道提供抗氧化防御的能力                 ［40］ 。
           研究发现 LGG 可促进抗氧化剂（SOD、GSH）、抑制氧化剂
           （ROS）的产生，并通过激活 KeIch 样环氧氯丙烷相关蛋白
           1（KeIch-like ech-associated protein 1，Keap-1）/Nrf2、 抑 制
           细胞外调节蛋白激酶（Extracellular regulatory protein kinas，
           ERK1/2）与 NF-кB 信号通路而减轻氧化应激，降低肠道炎
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           性反应。GOYAL 等    ［41］ 使用 10  CFU/d 的 LGG 干预贾第鞭毛
           虫诱导的慢性腹泻小鼠 28 d 后，结果发现 LGG 可通过减少
           肠道中贾第鞭毛虫的定殖，促进抗氧化剂 SOD、GSH 的产生                         注：HPA 轴 = 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴
           以及降低脂质过氧化水平，从而减轻贾第鞭毛虫诱导的小鼠                                        图 1 IBD 的肠 - 脑交流途径
                                                               Figure 1 Pathways for brain-gut interactions in inflammatory bowel
           小肠绒毛萎缩和淋巴细胞浸润，保护肠道组织。另一方面，
                                                               disease
           LGG 也可以通过调节氧化应激相关信号通路来减轻氧化应激
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           反应。CHIVERO 等   ［42］ 采用 4×10  CFU/d 的 LGG 对可卡因诱      FOROOZAN 等 ［47］ 给予高脂饮食诱导的肥胖小鼠 10  CFU/d 的
           导的肠道氧化损伤小鼠进行为期 28 d 的干预，结果显示 LGG                    LGG 干预（18 周）后，发现 LGG 通过降低血液中的皮质酮水平，
           显著抑制小鼠近端结肠部位 Keap-1/Nrf2、NF-кB 信号通路                 显著降低了小鼠焦虑、抑郁样行为的发生频率。此外，GABA
           的激活，并下调小鼠结肠中 IL-1β 和 TLR4 的表达水平，从                   和 5-HT 是神经系统中常见的神经递质，对神经元正常兴奋性
           而减轻肠道氧化损伤。另有研究者在过氧化氢诱导的猪肠上                          的保持具有重要作用，其代谢失调时会导致焦虑、抑郁的发生。
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           皮细胞氧化损伤培养基中加入 LGG 的胞外多糖，共培养 12 h，                   ZHOU 等 ［48］ 采用 10  CFU/d 的 LGG 干预妊娠 18 d 的母鼠直
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           结果发现 LGG 的胞外多糖可通过显著上调 SOD 和谷胱甘肽                     至分娩，并于分娩当日给予新生小鼠 10  CFU/d 的 LGG 干预
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           过氧化物酶的表达水平而加速氧化物（DPPH 自由基、OH 、                      至出生后第 5 天，在小鼠出生 14 周时进行行为学测试，结果
            2-
           O ）的清除，此外，还通过抑制 Keap-1、促进 Nrf2 蛋白表                  显示 LGG 可降低小鼠焦虑样行为的发生概率，其机制可能为
           达来上调 ZO-1、Occludin、Claudin-1 蛋白的表达水平，减少             LGG 可激活 EGFR，促进 5-HT 重摄取转运体 mRNA 的表达，
           氧化损伤程度，修复受损的肠道屏障            ［43］ 。                  加速结肠与血清中过量 5-HT 的重新摄取和灭活。此外，LGG
               综上所述，LGG 可以通过抑制氧化物的产生，促进抗氧                      还可通过上调小鼠大脑中脑源性神经营养因子和 GABA 受体
           化物的产生，调节氧化应激相关通路，减少组织的氧化损伤                          水平，从而减少成年小鼠焦虑、抑郁样行为。以上研究表明，
           来减轻肠道炎性反应。                                          LGG 可通过调节焦虑、抑郁相关蛋白表达，促进神经递质产生，
           2.5 改善焦虑抑郁状态 越来越多的证据表明，心理因素在                        从而改善精神心理状态。
           疾病管理中的作用不可忽视。IBD 的临床症状包括：频繁血                        3 小结
           性腹泻、排便紧迫和大便失禁、疲劳、腹痛和体质量减轻等，                             综上所述，LGG 可通过平衡肠道微生物组成修复肠上皮
           并且该疾病具有病程长、症状反复的特点，会严重影响患者                          屏障完整性，调节肠道免疫、抑制炎症以及氧化应激反应，
           的生活质量，给患者带来羞耻感、孤立感和对身体的不满意                          减少焦虑、抑郁等负面情绪的发生来缓解 IBD 的身心症状。
           感 ［44］ 。研究显示，IBD 患者常更容易伴发抑郁症状或焦虑症                   由此提示，以肠道微生物群为靶点可成为治疗 IBD 的新途径。
           状 ［45］ 。同时，精神心理障碍也会加重 IBD 的疾病进程，进                   然而，尽管在大量体外实验中证实了 LGG 对 IBD 的良好疗
           一步降低患者的生活质量，其相互影响的机制可能与肠道微                          效，但也有临床试验发现直接食用 LGG 活菌可能会在免疫力
           生物群 - 肠 - 脑轴、下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（hypothalamic-           低下人群中造成菌血症、败血症等不良反应                 ［49］ 。因此，使
           pituitary-adrenal，HPA）轴等传导途径有关（图 1）。因此，             用 LGG 的衍生蛋白如 p40、p70、HM0539 等作为 LGG 的替代
           改善焦虑、抑郁状态可能成为治疗 IBD 的新思路。                           物，可能会避免直接食用活菌所引起的不良反应。此外，关
               LGG 通过降低皮质酮的表达、上调抑制性神经递质 γ- 氨                   于LGG的使用剂量、给药周期和给药方式（是否联合其他菌株）
           基 丁 酸（γ-aminobutyric acid，GABA） 水 平 以 及 促 进 五 羟     目前尚无统一标准。所以，在未来的研究中，一方面应设计
           色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的重摄取而调节肠 - 脑            更多大样本、多中心、随机、双盲的临床试验以探索 LGG 的
           交流信号，减少焦虑、抑郁等负面情绪的发生。研究发现                           最佳使用剂量、最佳使用周期以及与其他益生菌株之间的交
           皮质酮的分泌过多与动物行为障碍发生次数呈正相关                    ［46］ 。   互作用等，另一方面应深入研究 LGG 的有效成分，以减少因
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