本文来源：高曼，白文楼，成思瑶，等 . 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂治疗射血分数保留的心力衰竭的最新证据［J］. 中国全科医学，2021，24（23）：2967-2971
通信作者：齐晓勇，主任医师，教授，博士生导师 单位：河北省人民医院心脏中心
心力衰竭作为心脏疾病的终末阶段，具有较高的患病率和死亡率。射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）发病率约占所有心力衰竭的50%，但其临床诊断率低，合并症多，住院率逐年上升，已成为临床关注的重点。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）在降低射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的住院率和死亡率方面效果显著，已被作为指南的Ⅰ类推荐药物广泛应用于临床，但其在HFpEF中的作用尚不明确。本文就 ARNI 在 HFpEF 中的作用机制及临床最新证据进行综述，阐述了ARNI在HFpEF患者中改善心、肾功能和逆转心室重构方面的优势，以期为HFpEF提供新的治疗思路。
01 ARNI的作用机制
（1）利钠肽系统包含心房利钠肽（ANP）、 脑利钠肽（BNP）和C型利钠肽（CNP）三种主要的肽类。利钠肽降解需要的关键酶是脑啡肽酶，而脑啡肽酶抑制剂可以增加利钠肽的水平，从而增强利钠肽利尿利钠、舒张血管的作用。因此抑制脑啡肽酶会同时增加其他各类底物的浓度，从而增强各底物肽类在全身的广泛作用。在此基础上，脑啡肽酶抑制剂联合使用RAAS抑制剂在心力衰竭的治疗中协同效果更佳。
（2）RAAS参与心力衰竭的发生与发展，其中血管紧张素Ⅱ起着至关重要的作用。抑制血管紧张素Ⅱ的生成是逆转心室重构的治疗靶点，而ACEI和ARB是目前临床上公认的抑制 RAAS 的有效药物，而ACEI和ARB是目前临床上公认的抑制RAAS的有效药物。基于ARB类药物对缓激肽的代谢干扰作用较小，不易引起血管性水肿。
（3）沙库巴曲缬沙坦钠作为首个ARNI类药物，是由ARB类药物缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂的前体药物 AHU377（沙库巴曲）1∶1结合而成的新型复合物，AHU377在体内可迅速代谢为活性产物LBQ567（脑啡肽酶抑制剂），与缬沙坦共同发挥双重抑制的作用。
02临床研究中的获益
（1）与HFrEF 相比，HFpEF合并高血压的比例更高。目前HFpEF的治疗主要针对症状和合并症的防治，ARNI 有望通过降低血压来改善HFpEF患者的心室功能，其可能的作用机制是通过降低大动脉硬度，降低外周血管扩张引起的反射波峰，从而降低中心动脉压，进一步抑制心肌肥厚和纤维化。
（2）PARAMOUNT研究结果显示，口服LCZ696组较缬沙坦组可明显降低N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）的水平，改善HFpEF患者左心房大小从而逆转心脏重构，并具有良好的安全性和耐受性。进一步探索研究发现LCZ696对 HFpEF 患者的肾脏具有保护作用。
（3）JHUND等研究发现LCZ696可改善HFpEF 患者的心肌损伤。PARAGON‐HF 研究中预设亚组分析显示在女性和射血分数≤ 57% 的人群中使用沙库巴曲缬沙坦钠可明显获益，此外研究中15%的患者在随访8个月时NYHY分级得到明显改善，改善率高于缬沙坦组，肾功能恶化发生率显著低于缬沙坦组；在安全性方面，沙库巴曲缬沙坦钠组低血压和血管性水肿的发生率高于缬沙坦组，而肌酐水平升高和高钾血症的发生率较低。
（4）我国李东野教授团队针对ARNI在逆转心脏重塑方面的疗效进行了Meta分析，结果发现，ARNI 可以改善HFrEF患者的心脏功能，包括改善NYHY分级和6 min步行试验距离；此外，ARNI在逆转心脏重塑方面的作用优ACEI和ARB，显著改善HFrEF患者的左心室射血分数、左心室内径及容积；而在HFpEF患者中，ARNI仅能改善左心室质量指数和左心房容积。
（5）我国学者石宇杰等开展的单中心小样本研究结果发现，在优化心力衰竭治疗的基础上，加用沙库巴曲缬沙坦钠能够有效改善HFpEF患者的临床症状，降低 NT-proBNP 水平，并显著降低患者的心力衰竭再住院率。
03总结
ARNI 通过抑制 RAAS 和增强利钠肽系统在HFpEF中发挥利尿利钠、舒张血管及改善心脏前后负荷的作用，可能直接参与 HFpEF 发生机制中的 cGMP-PKG 信号通路的调节，并可通过降压来改善动脉僵硬，从而延缓心肌纤维化和重塑。临床试验已证实 ARNI 在改善HFpEF 患者的心肾功能和逆转心脏重构等方面优于传统的 RAAS 抑制剂，但在改善死亡率和住院率等不良预后方面仍缺乏有力的证据。目前仍有大量的临床随机对照试验正在开展，以期为ARNI在HFpEF中的应用提供更多的证据。
