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柳叶刀子刊综述:抗抑郁药是如何发挥作用的?

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时间:2017/2/7 10:04:55  作者:未知  来源:医脉通  查看:122  评论:0

目前,大部分抗抑郁药以单胺神经递质系统作为作用靶点;然而,仅凭单胺作用机制难以解释此类药物起效延迟的现象,而神经生化的改变如何逆转五花八门的抑郁症状,我们也需要更有力的解答。

 

近年来,人们在理解抗抑郁药作用机制时,不仅聚焦于患者情感及社会行为方面的早期改变,同时将目光投向神经可塑性及神经认知心理学所扮演的角色。一篇1月30日在线发表于《柳叶刀·精神病学》的综述中,来自牛津大学和耶鲁大学的研究者回顾了现有抗抑郁药起效机制的两大理论,并对如何整合这些理论以研发新的抗抑郁手段进行了展望。以下为作者的主要观点:

 

引言

 

大约60年前,人们偶然发现了第一种具有临床应用价值的抗抑郁药;基础研究显示,这些药物可升高突触间隙5-HT及NE水平。人们随即提出假设:这一现象可能是抗抑郁药的作用机制。数十年后,各种抗抑郁药如雨后春笋般问世,其中绝大部分旨在通过增强单胺能神经传递实现抗抑郁的目的。

 

另一方面,人们很早之前就已经发现,抗抑郁药相关神经化学改变及实际抗抑郁疗效的发生时间差异很大:前者在给药后数小时既已发生,而后者往往需要数天甚至数周。这一发现对单胺假说构成了挑战。近年来,人们试图直接探寻这一延迟背后隐藏的神经生物学进程,同时希望发现起效速度更快的抗抑郁药。

 

现状

 

抗抑郁疗效得以发掘后,三环类抗抑郁药(TCAs)迅速成为使用最为广泛的抗抑郁药。此类药物(如阿米替林)的抗抑郁药疗效,尤其是针对严重内源性抑郁,至今仍未被超越。然而,现代药物针对5-HT及NE再摄取抑制的选择性更强,尤其是降低了TCAs的抗胆碱作用及膜稳定效应(又称奎尼丁样效应),后两者导致TCAs的耐受性及过量安全性较差。

 

当前的主流指南均推荐将SSRIs作为大部分抑郁患者的一线治疗药物。其他选择性单胺再摄取抑制剂,如选择性NE再摄取抑制剂瑞波西汀,在临床中也有应用;一些meta分析显示,其疗效不及SSRIs,但也可能与其耐受性较差部分相关。安非他酮是一种NE及DA再摄取抑制剂,激活效应优于SSRIs。文拉法辛及度洛西汀被归入SNRIs;然而,临床剂量下双通道药物对NE再摄取的阻断效能尚不明确。临床指南通常建议,SNRIs可用于对SSRIs应答不佳的患者。

 

近年来,一些新药可在阻断5-HT再摄取的同时针对一系列5-HT受体发挥其他药理学效应。例如,维拉唑酮可部分激动5-HT1A受体,而沃替西汀可结合5HT1A、5HT1B、5HT1D、5HT3及5-HT7受体。这些药物是否在某些方面优于SSRIs,目前尚不十分明确,但基于现有证据,维拉唑酮的性功能副作用可能较轻,而沃替西汀或有助于改善抑郁相关认知损害。

 

还有一些抗抑郁药并非通过阻断单胺再摄取发挥抗抑郁效应,其中使用最为广泛的药物为米氮平:该药可阻断NE能神经细胞胞体及末梢的α2受体,促进NE的释放;此外,该药可拮抗5-HT2A及5-HT2C受体,进而促进皮质NE及DA的释放。褪黑素受体激动剂阿戈美拉汀也具有类似的5-HT2C受体拮抗效应,但该药在临床剂量下应用于人体时是否具有此效应,目前尚存疑问。总体而言,目前所有获准上市的抗抑郁药均通过增强5-HT和/或NE的可利用度缓解抑郁。

 

抗抑郁药起效延迟的可能解释

 

 神经化学理论

 

抗抑郁药发挥药理学及治疗效应的时间差常以周计算,导致研究者试图探索这段时间内发生的神经适应性变化。针对抗抑郁药起效延迟,一种潜在的解释为:单纯阻断5-HT及NE再摄取只能发挥间接效应,而重复给药所带来的神经生物学适应性变化则具有更为直接的抗抑郁价值。

 

例如,5-HT1A自受体可抑制5-HT自神经末梢的释放,而重复给予SSRIs可降低动物及人类5-HT1A自受体的功能敏感性。换言之,即便SSRIs很早即可发挥5-HT再摄取抑制作用,但其起效所需时间实质上可能正是自受体脱敏所需要的时间。因此,SSRIs联用一种5-HT1A自受体阻断剂或有助于加速起效,但迄今为止尚无临床证据。

 

柳叶刀子刊综述:抗抑郁药是如何发挥作用的?

抗抑郁药的神经营养假说;点击可查看大图(Harmer CJ. et al. 2017

 

▲ 神经可塑性理论

 

随着调控神经元功能的分子及细胞通路的阐明,在探讨抗抑郁药作用机制时,研究者已超越单胺类神经递质受体的层面,并将目光聚焦于细胞内信号级联、基因表达及蛋白质翻译。其中,神经可塑性的机制已成为一个重要的主题。神经可塑性既与学习、记忆等进程相关,同时也反映了神经系统有效协作、适应环境刺激并对日后相关刺激产生适宜应答的能力。

 

证据显示,慢性应激可影响突触可塑性:在分子层面,慢性应激可导致谷氨酸盐、细胞内信号传导、转录因子及基因表达(包括表观遗传学)的改变,还可升高细胞外谷氨酸盐水平,进而造成兴奋毒性;此外,慢性应激可降低啮齿类动物及人类脑源性神经营养因子(BDNF)的水平,以及影响BDNF信号通路传导,而BDNF对于神经可塑性具有重要的保护作用。

 

慢性(而非短期)给予SSRI或NE再摄取抑制剂可增强突触可塑性,阻断应激导致的突触损害,但上述效应较为微弱和迟缓;此外,长期给予抗抑郁药还可增加BDNF及其受体在皮质和海马的表达,而这一过程同样需要时间。

 

▲ 认知神经心理学理论

 

除分子及细胞通路研究外,针对抗抑郁药对抑郁核心心理进程的影响,研究者的兴趣也逐渐增加。心理学改变与突触可塑性的相关程度目前尚不十分清楚,然而有一种可能,即两者本质上并不冲突,只是处于同一问题的不同层面。

 

抑郁患者往往更容易感知、处理及回忆负性信息,进而形成恶性循环;即便对于缓解中的抑郁患者,这种负性情感偏倚也可升高复发风险。另一方面,改善正性情感进程则有助于促进抑郁症状的改善。上述现象提示,负性偏倚不仅仅是抑郁心境低落的现象学表现,而在抑郁进程中发挥着更为重要的角色。

 

抗抑郁药有助于改善抑郁及健康个体对正性信息的处理。从神经学角度出发,抑郁与边缘系统(包括杏仁体、岛叶、前扣带回等)活动水平升高相关,而抗抑郁药则可逆转这一模式,且相当迅速。一项随机双盲研究显示,单剂瑞波西汀4mg即可促进抑郁患者对快乐表情的识别,以及自身相关正性记忆的回忆;此外在面部表情识别任务中,单剂不同类别的抗抑郁药可促进健康个体对正性表情的识别。

 

抗抑郁药的上述早期效应可为日后症状的缓解铺路,还可预测治疗应答。然而,患者真正纠正负性情感偏倚,改善与外部环境的互动,同样需要时间,以及较好的社会支持。正如Rose等所提出的,抑郁不仅是大脑问题,我们需要把一个经过社会经历塑形的个体放在特定环境下加以理解。

 

寻找快速起效的抗抑郁药

 

相比于存在起效延迟的抗抑郁药,研究显示,单剂氯胺酮可在数小时内迅速改善抑郁症状及自杀观念。值得注意的是,这些研究同时纳入了对两种及以上常规抗抑郁药(如SSRIs及SNRIs)应答不佳的患者。

 

前临床研究显示,单剂氯胺酮可在啮齿类动物中产生类抗抑郁效应,还可迅速增加内侧前额叶皮质神经元的突触数量及功能,逆转慢性应激造成的突触受损。此外,氯胺酮的突触及行为学效应在不表达BDNF或敲入BDNF Met的小鼠中遭到阻断,而BDNF Met人类个体对氯胺酮治疗的应答水平也较Val/Val基因型弱50%,提示基因型或有助于预测个体对氯胺酮的治疗应答。

 

氯胺酮可导致内侧前额叶皮质细胞外谷氨酸盐水平的反常升高,其行为学效应可被事先给予的谷氨酸受体拮抗剂所阻断,提示氯胺酮可能导致活动依赖性BDNF的释放,以及快速的突触生成效应。还有人认为,氯胺酮通过阻断突触后主要神经元的NMDA受体,经由一种稳态机制提升突触功能。相关研究仍在进行中。

 

从认知神经心理学角度出发,传统抗抑郁药只能改善即将到来的正性信息流的感知,而不影响既往负性记忆关联的提取;换言之,若外界环境不理想,患者仍可匹配提取负性信息,传统抗抑郁药的积极心理效应也会受到显著影响。然而,新型快速抗抑郁药或许可以改变或减少已经编码完毕的负性信息,进而快速改善心境:此种情况下个体心境对外界环境的依赖程度较低。

 

氯胺酮的抗抑郁效应可维持数天,此后逐渐消失。目前,人们尚无法使用利鲁唑等现有谷氨酸能药物实现持续的抗抑郁效应。一个重要的课题是:氯胺酮的抗抑郁效应能否得以持续,而不出现治疗耐受或安全性问题,如依赖、精神病及膀胱毒性等。研究显示,氯胺酮的活性代谢产物去甲氯胺酮可能在母药的快速抗抑郁效应扮演着重要角色,且不具备母药的很多安全性问题,建议优先开展针对此分子抗抑郁的临床研究。

 

受氯胺酮的推动,其他谷氨酸能药物尤其是作用于NMDA受体药物的研究正在进行中。其中一些药物在初期研究中表现优异,但在2期研究中折戟沉沙。针对其他通路药物的研究仍在进行中。

 

展望

 

柳叶刀子刊综述:抗抑郁药是如何发挥作用的?

针对神经可塑性及神经心理理论的展望;点击查看大图(Harmer CJ. et al. 2017

 

结论

 

针对抗抑郁药的作用机制,人们的理解已经从神经递质逐渐扩展至更为广阔的区域,如神经可塑性及情感认知功能。神经营养理论聚焦于细胞内机制,主要基于动物及人类尸检研究;这一过程的发生需要数天或数周,与抗抑郁药起效所需时间吻合。另一方面,神经心理理论则步入临床心理学的领地,解释了抗抑郁药在神经元及认知层面对情绪进程的影响,主要针对人类,但近期已扩展至动物;发生很早,与日后临床转归相关,但促成改变同样需要时间。

 

上述两种理论同时为我们理解氯胺酮快速抗抑郁的机制提供了不同的视角,有助于我们在日后研发及筛选抑郁治疗手段,驾驭神经可塑性及负性偏倚,克服当前抗抑郁治疗所广泛存在的局限性。

 

文献索引:Harmer CJ. et al. How do antidepressants work? New perspectives for refi ning future treatment approaches. Lancet Psychiatry. Published Online January 30, 2017. http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(17)30015-9



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