【关键词】 脂肪肝；治疗；高脂血症；抗氧化剂；细胞保护
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）治疗的方向多集中于减少肝脏脂肪变性、阻止其向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、纤维化及肝硬化进展。目前多采用饮食、锻炼、保护肝细胞、降低转氨酶、抗氧化及改善机体代谢异常等综合方法治疗，但这些方法的确切疗效存在争议，一些新的药物或治疗方法只用于动物实验阶段，有待于临床上进一步验证。现就NAFLD的治疗做一叙述。
1 饮食疗法和体重控制
NAFLD患者常常伴有肥胖症，通过改变不健康的生活方式、合理饮食、运动锻炼以及手术减少多余体重可以取得较好的疗效。过度肥胖的NAFLD患者给予低糖类饮食4周～6个月后，随着体重的减轻，肝脏脂肪含量明显减少，肝脏组织学损伤改善。每天不足500千卡或1000千卡热量的低糖类和饱和脂肪饮食可以改善胰岛素抵抗，降低转氨酶水平，减少肝脏脂肪变性，还可减轻约5%的体重。有研究报道，给予含有共价亚麻酸的饮食8周，能够有效减轻NAFLD大鼠肝大、肝脂肪积聚，降低转氨酶水平，抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达，同时肝脏脂联素（adiponectin）含量增加［1］。Suzuki等［2］对348例丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高的男性患者随访1年发现，减轻体重和规律锻炼可以使ALT恢复正常，认为减少至少5%的体重以及规律锻炼对治疗NAFLD有好处。
但是，饮食和锻炼加上行为习惯的改变并不是总是有效的，特别是对于极度肥胖的患者，最好的方法是减肥手术，手术可以减掉总体重的61%，越来越多的证据表明，减肥手术对于减掉脂肪、抗炎症甚至抗纤维化都有着较好的效果。Klein等［3］采用胃旁路手术治疗伴有肥胖症的NAFLD患者，术后1年体重平均减轻了29%，内源性葡萄糖生成率平均降低了27%，极低密度脂蛋白-三酰甘油酯分泌率减少了44%，肝脏脂肪变性改善，同时与肝纤维化相关的因子胶原-α1、转化生长因子-β1、a-平滑肌肌动蛋白和金属蛋白酶-1组织抑制因子以及巨噬细胞趋化蛋白-1和IL-8的表达均明显减少。de Almeida 等［4］对64例伴有过度肥胖的NASH患者进行Roux-Y胃旁路吻合术，于术后平均23.5个月时，对16例患者行肝活检发现，15例（93.7%）NAFLD患者的病理变化完全消退，只有1例为中等脂肪变性，但无炎症。尽管如此，手术减肥治疗同样存在争议，迄今为止尚无对肝脏病理的随机对照实验研究。
2 治疗胰岛素抵抗
NAFLD代谢症候群异常的关键原因是胰岛素抵抗，治疗药物主要有二甲双胍和噻唑烷二酮类［2］。Bugianesi等［5］选取非糖尿病NAFLD患者55例，给予二甲双胍（2 g/d）治疗12个月，结果发现随着体重减轻，所有患者转氨酶水平均有降低，多元分析显示二甲双胍组有着更高的转氨酶复常率和体重指数的改变，部分肝活检显示，肝脏脂肪变性、坏死性炎症和纤维化程度明显减轻。噻唑烷二酮是一类增加外周脂肪细胞胰岛素敏感性的抗糖尿病药物，有3 种药物( 罗格列酮、曲格列酮及匹格列酮)在NASH治疗中的价值已被评价，它可能通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）细胞核受体，并通过调节微粒体和过氧化物酶体脂质氧化途径来发挥作用［6］。Wang等［7］对68例2型糖尿病NAFLD患者应用罗格列酮（4～8 mg/d）治疗24周，共有60例患者完成全部疗程，治疗结束后发现，平均血糖、血浆胰岛素水平、ALT和内环境评估均有显著改善。在NAFLD特别是NASH中，胰岛素抵抗可以引起TNF-α水平升高，从而促进肝脏炎症和纤维化进展，采用匹格列酮治疗胰岛素抵抗，它们不仅可以增加胰岛素敏感性，还能够减轻肝脏脂肪变性和炎症。Chavez-Tapia等［8］对胰岛素增敏药物治疗NAFLD进行了回顾分析，在查阅了大量数据库和图书馆文献后，找到相关研究9项，其中6项是二甲双胍，3项是噻唑烷二酮类，只有两项研究设了安慰剂对照组，在有安慰剂对照的实验中，二甲双胍改善了胰岛素抵抗和肝功能，但无组织学变化。而在单项实验中，二甲双胍和噻唑烷二酮类不仅改善了胰岛素抵抗和肝功能，而且组织学表现好转，因而认为，胰岛素致敏剂可能是治疗NAFLD，特别是NASH的有效药物。二甲双胍可以改善生化指标而不增加体重，但在组织学上存在较大的变数。噻唑烷二酮类显示了可以通过若干不同途径减少肝脏脂肪变性以及肝细胞损伤的证据，但是会引起周围脂肪和体重增加。
到目前为止，还没有一种药物被美国食品药品管理局（FDA）认证用以治疗NAFLD。近年来，一些动物实验显示了新的动向。Choi 等［9］ 发现用反义寡核苷酸抑制二酰基甘油酰基转移酶-2（DGAT-2），可以选择性抑制DGAT-2 mRNA在肝脏的表达，明显减少肝脏脂质沉着（二酰甘油、三酰甘油），并且改善了胰岛素抵抗。Ding 等［10］用胰高血糖素样肽-1受体激动剂 exendin-4 治疗NAFLD的ob/ob小鼠，结果显示exendin-4 改善了小鼠胰岛素抵抗，从而减轻了肝脏脂肪变性。
3 降脂治疗
NAFLD特征性表现是三酰甘油在肝细胞内过度积聚，通过应用降脂或减肥药物治疗取得了一定疗效。减肥药物包括奥利司他、芬特明、西布曲明，而降脂药物包括普罗布考、氯贝丁酯、吉非罗齐、他汀类药物普伐他汀和阿托伐他汀等。
Zelber-Sagi 等［11］进行了一项对52例NAFLD患者应用奥利司他（120 mg，3次/d）的随机双盲安慰剂对照试验，疗程6个月，患者均进行营养追踪评价，最后44例完成了全部试验，其中22例患者进行了第二次肝组织活检，结果显示奥利司他组患者血清ALT水平明显降低，超声下脂肪肝征象改善，认为奥利司他不仅可以降低体重，还可以降低血清ALT水平及降低肝脏脂肪变性。Imai等［12］认为NAFLD中脂滴蛋白-脂肪分化相关蛋白（ADRP）表达增加，应用ADRP反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides,ASO）以对抗鼠的ADRP，结果发现ADRP ASO明显降低了肝脏ADRP mRNA表达和ADRP水平，减少了肝细胞三酰甘油含量，降低了血清三酰甘油和ALT水平，认为应用ASO逆转了肝脏脂肪变性和高三酰甘油血症，提示可能是NAFLD临床治疗的新靶点。溴隐亭具有抗肥胖、胰岛素增敏、降脂和抗氧化作用，有学者用溴隐亭（10 mg/kg）治疗肥胖Zucker大鼠和饮食诱导的肥胖大鼠，结果发现大鼠摄食量减少，活动增加，而肝脏中三酰甘油减少、超氧化物歧化酶（SOD）增加，血糖降低［13］。Savage等［14］应用ASO抑制乙酰辅酶A羧化酶1（Acc1）和Acc2，发现ASO可以促进大鼠肝细胞的脂肪氧化作用，同时抑制Acc1和Acc2，显著降低了肝脏中丙二酸单酰辅酶A水平，减少肝脏脂质，并改善了胰岛素抵抗，认为Acc1、Acc2抑制剂可能成为治疗NAFLD的一种新方法。
4 抗氧化和细胞保护
脂质过氧化物反应和随之而来的肝细胞损伤，是NAFLD从平稳的肝脏脂肪变性进展到NASH的机制之一，脂质过度氧化产生大量氧自由基损害细胞器，刺激信号通路引起纤维化和细胞损伤。研究显示应用抗氧化剂和细胞保护药物治疗NAFLD取得了一定疗效。目前抗氧化保护细胞的药物主要包括Vit E、S-腺苷甲硫氨酸、甜菜碱和熊去氧胆酸等，一些小样本的实验显示这些药物可以改善肝酶水平。然而，对照研究显示，这些药物并没有一致的证据表明其益处，而且无可靠的组织学方法来衡量，需要大样本的对照研究进一步证实。
有人采用熊去氧胆酸（300 mg，2次/d）+Vit E（400 mg，1次/d）治疗NAFLD且ALT水平升高的患者，发现治疗后ALT水平全部恢复正常，且疗效优于单纯体重控制组。有人发现联合应用Vit E(600 U/d)和Vit C（500 mg/d）治疗NAFLD的效果与熊去氧胆酸(10 mg·kg-1·d-1)的疗效相似，但更安全、经济。在动物实验中，Alwayn等［15］用马立马司他（marimastat，一种广谱的间质金属蛋白酶和TNF-α转化酶抑制剂）治疗饮食诱导的脂肪性肝炎小鼠，发现肝脏三酰甘油积聚减少，肝细胞脂肪变性和损伤减轻，推测可能是分别通过PPAR-γ或IL-6表达、激活增加，增加了脂肪氧化和(或)肝脏对三酰甘油的清除。Pan等［16］用褪黑素(melatonin,5～10 mg/kg)治疗NAFLD大鼠，可以有效减少肝脏脂肪变性、炎症，降低了血清ALT、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、肝脏总胆固醇及三酰甘油水平，此外还增加了SOD和GSH-Px活性，特别是给予10 mg/kg剂量还降低了肝脏丙二醛（MDA）水平。Harano等［17］应用降脂药物非诺贝特（fenofibrate，PPAR-α促效剂）治疗脂肪肝综合征（fatty liver shionogi，FLS）小鼠，该模型是通过近亲繁殖建立的NAFLD，不伴有肥胖和糖尿病，显示非诺贝特能够通过激活有关脂肪酸循环基因表达和减少脂质过氧化物反应，改善肝脏脂肪变性。Oz等［18］给予NAFLD大鼠谷胱甘肽（GSH）增强因子治疗，与对照组相比，其转氨酶水平下降，肝细胞脂肪变性、炎症、坏死明显减轻，GSH增强疗法明显减弱了大鼠有害促炎因子和纤维化基因表达，另外，应用S-腺苷甲硫氨酸（s-adenosylmethionine，SAMe）和半胱氨酸的前体2(RS)-n-propylthiazolidine- 4(R)-carboxylic acid (PTCA)也对肝脏损伤具有保护作用。
5 其他
肾素-血管紧张素系统通过肝星状细胞活化与肝纤维化有关，有人应用血管紧张素II受体阻滞剂奥美沙坦(olmesartan)治疗NASH，能够明显降低转氨酶水平，抑制肝星状细胞活化和胶原因子、转化生长因子β1表达，认为能够明显抑制NASH的进展［19］。有人用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替米沙坦（telmisartan）治疗NAFLD大鼠，显著减弱了肝细胞脂肪变性、炎症和肝脏的纤维化，并能显著减少皮下和内脏脂肪。Omega-3(ω-3)脂肪酸是肝脏脂肪形成的负调节蛋白，具有调节小鼠炎症应答的作用，Alwayn等［20］静脉或肠道给予NAFLD小鼠ω-3脂肪酸，与对照组相比，ω-3脂肪酸可以减少脂肪变性引起的肝损害。另外，利胆药物熊去氧胆酸(UDCA)、己酮可可碱、保肝药物如多烯磷脂酰胆碱（polyene phosphatidylcholine）、水飞蓟制剂（silybin）、甘草酸二胺脂质体、二氯醋酸二异丙胺（diisopropylamine）等药物对NAFLD也取得了一定疗效，但需要半年或1年以上的长期用药，以达到肝酶恢复或影像学脂肪肝消退的目的。
参考文献略
